Оценка суточного потребления 0,5 л воды, насыщенной молекулярным водородом, в течение 21 дня у пациентов с COVID-19, находящихся на амбулаторном лечении (HYDRO COVID)

ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ЗНАНИЙ О ПАТОЛОГИИ:

SARS-CoV-2 является возбудителем нового инфекционного респираторного заболевания под названием Covid-19 (от CoronaVirus Disease 2019), которое характеризуется в первую очередь потенциально серьезным и смертельным поражением легких. Серьезность клинических признаков, связанных с этой патологией, требует госпитализации примерно 20% больных, из которых от 5 до 10% будут госпитализированы в реанимацию. Более тяжелые формы, хотя и наблюдаются в основном у лиц старше 60 лет, встречаются и у более молодых пациентов, большинство из которых страдают сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия (30 %), сахарный диабет (17 %) или сердечно-сосудистые патологии (15 %). Смертность от этой инфекции колеблется в зависимости от серии от 2 до 14%. Наиболее тяжелые случаи этой патологии начинаются с одышки, которая быстро нарастает примерно с 7-го по 10-й день болезни до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии. и несет ответственность за большинство смертей. ОРДС является активным признаком тяжелых форм инфекции Sars-Cov-2, что напрямую связано со смертностью от этой инфекции. Клинико-радиологический аспект не специфичен для других этиологий ОРДС. Некоторые биологические параметры указывают на массивное и внезапное высвобождение цитокинов (в основном, интерлейкинов IL-6, IL-8 и IL-10) вторично по отношению к синдрому активации макрофагов преимущественно на легочном уровне. Этот цитокиновый шторм сравним со вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, который возникает примерно в 4% случаев сепсиса и в 50% случаев сопровождается ОРДС. Эффект этого воспалительного каскада приводит к неконтролируемому притоку и активации полинуклеарных и макрофагальных клеток с гиперпродукцией свободных радикалов, полученных из кислорода. Эти реактивные частицы будут повреждать капиллярно-альвеолярную мембрану с первоначальной гиперпроницаемостью, а затем с фиброзом и пролиферацией фибробластов.

В настоящее время проводится несколько терапевтических испытаний, направленных на снижение или контроль этого иммунного шторма (антитела к IL-6, антитела к r IL6, кортикостероиды).

ПРЕДЛАГАЕМАЯ СТРАТЕГИЯ, ЦЕЛЬ И НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ:

Существует множество теоретических, доклинических и клинических аргументов в пользу того, что введение молекулярного водорода (H2) могло бы благодаря исходному противовоспалительному эффекту H2 помочь избежать цитокинового шторма. Эти аргументы оправдывают запуск клинических испытаний, предлагающих вдыхание H2 (исследователи представили Министерству здравоохранения Франции (ANSM) протокол, который только что был принят ANSM, предусматривающий вдыхание H2 у пациентов с Covid-19 при начало оксигенотерапии). Как будет описано в следующем разделе, при вдыхании выделяется значительно больше H2, чем при приеме внутрь воды, насыщенной H2. Однако ингаляция Н2 предполагает комплексное вмешательство, которое на практике можно считать лишь поздним, так как оно может осуществляться только в интересах госпитализированных пациентов, как правило, в дополнение к оксигенотерапии.

Однако доводы в пользу потенциальной заинтересованности Н2 в предотвращении последствий цитокинового шторма актуальны именно в самом начале патологии: было бы очень полезно иметь возможность предотвращать не последствия, а возникновение этого шторма. , что подразумевало бы очень раннее вмешательство. Именно это мышление мотивирует это клиническое испытание.

Гипотеза исследователей заключается в том, что раннее употребление воды, обогащенной H2, благодаря ее противовоспалительному эффекту может предотвратить осложнения Covid-19 в краткосрочной, среднесрочной и долгосрочной перспективе. Исследователи не нашли доказательств каких-либо клинических исследований, предлагающих изучить этот оригинальный путь, в котором используется не лекарство, а продукт, классифицируемый и продаваемый как пищевая добавка.

Чтобы иметь возможность продемонстрировать этот эффект, предпочтительно обратиться к популяции с высокой распространенностью осложнений. Поэтому исследователи решили нацеливаться на пациентов в возрасте старше 60 или от 18 до 59 лет с по крайней мере одним фактором риска, у которых частота осложнений составляет порядка 50%. Для изучения эффекта очень раннего введения Н2 исследователи ограничатся пациентами в самом начале патологии, симптоматическими не более 5 дней с проведением назофарингеальной пробы на COVID-19 или бессимптомными контактными субъектами. диагностирован COVID + с помощью ОТ-ПЦР или теста на антиген, срок заражения не превышает 10 дней, и которые могут оставаться дома, без лечения или с обычным уходом, не требующим кислородной терапии. Пациенты в интервенционной группе будут самостоятельно вводить H2, принимая внутрь 2 x 250 мл в течение 21 дня, т. е. 0,5 л воды, обогащенной H2 в день, которую они будут производить самостоятельно, растворяя 80 мг таблеток металлического Mg (поставляется DrinkHRW). , Британская Колумбия, Канада): именно этот метод показался нам наиболее простым и легко реализуемым для домашнего самоуправления. Пациенты в контрольной группе получат шипучую таблетку плацебо, содержащую ту же дозу Mg, но в ионной форме, неспособной генерировать H2 при контакте с водой.

Первичной конечной точкой будет комбинированная конечная точка, сочетающая ухудшение симптомов (одышку и утомляемость), наложение 02, госпитализацию и смерть, наступившую в течение 12–14 дней после постановки диагноза COVID-19+ методом ПЦР.

ТЕКУЩИЕ ЗНАНИЯ ОБ ИССЛЕДОВАНИЯХ, ПРЕДУСМОТРЕННЫХ ПРОТОКОЛОМ:

Молекулярный водород (H2) действует на последнем пути сложного воспалительного каскада, ведущего к цитокиновому шторму, путем ингибирования клеточного действия активных форм кислорода.

Хотя первое исследование защитных эффектов водорода, о котором сообщалось в литературе, относится к 1970-м годам, именно экспериментальное исследование терапевтических эффектов молекулярного водорода на модели инфаркта головного мозга у крыс действительно стало отправной точкой для многочисленных экспериментальных работ. у животных и человека. Это исследование показало, что обогащение вдыхаемого воздуха водородом (2-4%) значительно уменьшает объем некрозов, возникающих в результате экспериментальной церебральной ишемии у крыс. Интерпретация авторов заключалась в том, что защитный эффект молекулярного водорода был обусловлен антиоксидантным действием, связанным с его восстановительными свойствами и способностью легко диффундировать через клеточные мембраны. Тем не менее, другие исследования быстро показали, что одних только антиоксидантных и антирадикальных свойств водорода недостаточно для объяснения противовоспалительных и антиапоптотических эффектов введения водорода. Таким образом, исследование показало, что водород ингибирует внутриклеточные сигнальные пути воспаления, не затрагивая антисвободные радикалы.

Кроме того, вдыхание водорода (2,9%) также ограничивает активацию тучных клеток. Наконец, исследование показало, что два 60-минутных сеанса вдыхания газовой смеси, содержащей 2% водорода, позволили ограничить поражения и смертность нескольких органов в модели генерализованного воспаления у мышей. Те же авторы показали, что вдыхание водорода восстанавливает соотношение PaO2/FiO2 как в мышиной модели сепсиса путем перевязки слепой кишки, так и в модели заболевания легких, индуцированного липополисахаридами (LPS). Принимая во внимание текущие данные в литературе, применение лечения молекулярным водородом позволяет запускать многие потенциально защитные механизмы в гипервоспалительном контексте, такие как сепсис и, весьма вероятно, Covid-19, путем улавливания гидроксильных радикалов и пероксинитрита путем ограничение воспалительных реакций путем модулирования каскадов внутриклеточной трансдукции и модификации экспрессии определенных генов. Это было подтверждено и уточнено в случае Covid-19 в совсем недавней публикации.

Для водорода было использовано несколько путей введения, они получили широкое внедрение в клинику. Наиболее широко сегодня как на животных, так и в клинических испытаниях на людях применяют прием внутрь питьевой воды, обогащенной водородом, и вдыхание газовой смеси, содержащей до 4% водорода. Ингаляционный путь позволяет вводить гораздо большие количества Н2, чем прием воды, обогащенной Н2. Фактически, как сообщает Охта, вдыхание позволяет постоянно поддерживать высокую концентрацию Н2 в жидкостных отсеках, тогда как менее чем через час после приема воды, обогащенной Н2, концентрация молекулярного водорода в организме возвращается к исходному уровню. .

Приготовление воды, обогащенной H2, может осуществляться несколькими способами, и потребители имеют к ней доступ в контексте продуктов «широкого потребления», за исключением продуктов для здоровья, считающихся продуктами для улучшения самочувствия или пищевыми добавками. На французском рынке доступно несколько устройств для электролиза воды с маркировкой CE, которые могут быть легко внедрены в домашних условиях заинтересованными потребителями (см., например, http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- генератор воды / или https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Гидрогенизированную воду также можно производить в промышленных масштабах путем электролиза и распространять в виде гибких алюминиевых пакетов (см., например, https://susosuwater.com/products/packages). Наконец, потребитель может самостоятельно производить свою гидрогенизированную воду, растворив таблетку металлического магния в чашке (см., например, https://drinkhrw.com/, который предоставит нам таблетки по 80 мг металлического магния). Металлический Mg самопроизвольно реагирует с водой по реакции Mg + 2H20 -> Mg(OH) 2 + H2. Этот последний подход позволяет иметь пересыщение водородом в течение примерно 10 минут, затем концентрация H2 возвращается к пределу насыщения (800 мкмоль/л) с периодом полураспада после этого один час. Поэтому исследователи будут рекомендовать пациенту растворять одну таблетку Mg в 250 мл воды два раза в день, пить как можно больше воды (в идеале не менее 200 мл) сразу после растворения этой таблетки (приблизительно 90 мл/с) и как можно скорее отдохните, оставаясь в пределах приема внутрь, который пациент считает удобным.

Многочисленные доклинические и клинические исследования не выявили побочных эффектов от введения Н2. Некоторые исследования проводились даже с использованием газовых смесей высокого давления (60 бар), содержащих 49 % Н2, что соответствует значительно большему введению Н2, чем вдыхание смесей с 4 % Н2 при атмосферном давлении, и, следовательно, даже большему, чем может быть. вводят внутрь (это было во время экспериментов по глубоководным погружениям, смесь применялась для предотвращения декомпрессионной болезни и артериальных тромбов. На https://clinicaltrials.gov/ есть следы 20 клинических испытаний, связанных с ингаляцией или приемом внутрь водорода, но есть и более глобальные, так как исследования в этой области гораздо более активны в Японии, не все испытания которых перечислены на этом сайте, а совсем недавно в Китае, где были начаты два испытания пользы вдыхания H2 при Covid-19 по оригинальной методике, одно из которых все еще продолжается. В первой публикации подчеркивается защитный эффект от осложнений Covid при вдыхании смеси, содержащей 66% H2. Что касается употребления воды, обогащенной водородом, Охта перечисляет многочисленные клинические испытания. Исследователи сами провели обзор литературы, в ходе которого было обнаружено, что в клинических испытаниях, включающих употребление воды, обогащенной H2, участвовали в общей сложности 410 пациентов. Среди недавних исследований, методология которых аналогична той, которую рассматривают исследователи, исследователи отмечают японское двойное слепое рандомизированное исследование, включающее 178 пациентов с болезнью Паркинсона, пациенты в интервенционной группе получали 1 л воды, насыщенной водородом, в течение 48 недель: никаких побочных эффектов не отмечено. Наконец, обратите внимание на недавний мини-обзор, в котором делается вывод о том, что прием воды, перенасыщенной водородом (а также содержащей цитруллин), представляет потенциальный интерес при COVID-19.

Наконец, следует отметить, что FDA опубликовало примечание, классифицирующее воду, обогащенную водородом, как GRAS (обычно считается безопасной), см. таблетки, разработанные DrinkHRW как «Новый диетический ингредиент», с указанием условий использования, которые исследователи будут реализовывать в этом проекте.

С момента обнаружения первых случаев Covid-19 в Китае были приняты различные стратегии для сдерживания воспалительной реакции пациентов с помощью антиоксидантных подходов. В этом контексте по крайней мере три пилотных исследования [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] и одно многоцентровое клиническое исследование [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336462? Cond = водород + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] были запущены в Китае с января 2020 года, используя восстановительные свойства молекулярного водорода. Первые результаты этих исследований были очень обнадеживающими, до такой степени, что органы здравоохранения Китая включили водородную терапию в рекомендации по ведению пациентов, госпитализированных с Covid-19 средней степени тяжести [Протокол диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии (пробная версия) 7), Национальная комиссия здравоохранения и Государственное управление традиционной китайской медицины. 3 марта 2020 г.].