Evaluación de la ingesta diaria de 0,5 L de agua saturada con hidrógeno molecular durante 21 días en pacientes con COVID-19 atendidos en atención ambulatoria (HYDRO COVID)

ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO SOBRE PATOLOGIA:

El SARS-CoV-2 es el agente causante de una nueva enfermedad respiratoria infecciosa llamada Covid-19 (por CoronaVirus Disease 2019) que se caracteriza principalmente por un daño pulmonar potencialmente grave y mortal. La gravedad de los signos clínicos asociados a esta patología obliga al ingreso hospitalario de aproximadamente el 20% de los pacientes, de los cuales del 5 al 10% serán ingresados ​​en cuidados intensivos. Las formas más graves, aunque se observan principalmente en personas mayores de 60 años, también se presentan en pacientes más jóvenes, la mayoría de los cuales están afectados por comorbilidades como hipertensión (30%), diabetes (17%) o patologías cardiovasculares (15%). La mortalidad por esta infección varía según las series entre el 2 y el 14%. Los casos más severos de esta patología comienzan con disnea que rápidamente empeora alrededor del 7° al 10° día de la enfermedad hacia el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) que requiere que el paciente sea ventilado mecánicamente en la unidad de cuidados intensivos. y es responsable de la mayoría de las muertes. El ARDS es una característica activa de las formas graves de infección por Sars-Cov-2, directamente relacionado con la mortalidad de esta infección. El aspecto clínico-radiológico no es específico de otras etiologías del SDRA. Ciertos parámetros biológicos sugieren una liberación masiva y repentina de citocinas (interleucinas IL-6, IL-8 e IL-10 principalmente) secundaria a un síndrome de activación de macrófagos principalmente a nivel pulmonar. Esta tormenta de citocinas es comparable a la de la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria que ocurre en aproximadamente el 4% de las sepsis y se acompaña, en el 50% de los casos, de SDRA. El efecto de esta cascada inflamatoria conduce a una entrada y activación descontroladas de células polinucleares y macrófagas con hiperproducción de radicales libres derivados del oxígeno. Estas especies reactivas dañarán la membrana alveolar capilar inicialmente con hiperpermeabilidad y secundariamente con fibrosis y proliferación de fibroblastos.

Están en marcha varios ensayos terapéuticos destinados a reducir o controlar esta tormenta inmunitaria (anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-r IL6, corticoides).

ESTRATEGIA PROPUESTA, PROPÓSITO Y NOVEDAD DEL ESTUDIO:

Hay muchos argumentos teóricos, preclínicos y clínicos que sugieren que la administración de hidrógeno molecular (H2) podría, por el efecto antiinflamatorio original del H2, ayudar a evitar la tormenta de citoquinas. Estos argumentos justificaron el lanzamiento de ensayos clínicos que proponían la inhalación de H2 (los investigadores presentaron al Ministerio de Salud francés (ANSM) un protocolo, que acaba de ser aceptado por la ANSM, que prevé la inhalación de H2 en pacientes Covid-19 en el inicio de la oxigenoterapia). Como se describirá en la siguiente sección, la inhalación entrega significativamente más H2 que la ingestión de agua saturada con H2. Sin embargo, la inhalación de H2 implica una intervención compleja, que en la práctica solo puede considerarse tardía, ya que solo puede implementarse en beneficio de los pacientes hospitalizados, típicamente además de la oxigenoterapia.

Sin embargo, los argumentos a favor del interés potencial del H2 en la prevención de las consecuencias de la tormenta de citoquinas se aplican particularmente al comienzo de la patología: sería muy útil poder prevenir no las consecuencias, sino la aparición de esta tormenta. , lo que implicaría una intervención muy temprana. Es este pensamiento el que motiva este ensayo clínico.

La hipótesis de los investigadores es que la ingesta temprana de agua enriquecida en H2, por su efecto antiinflamatorio, podría prevenir las complicaciones de la Covid-19 a corto, mediano y largo plazo. Los investigadores no han encontrado evidencia de ningún estudio clínico que proponga explorar esta vía original, que no utiliza un fármaco, sino un producto clasificado y comercializado como suplemento dietético.

Para poder demostrar este efecto, es preferible dirigirse a una población en la que la prevalencia de complicaciones sea alta. Por tanto, los investigadores han optado por centrarse en pacientes mayores de 60 años o de 18 a 59 años con al menos un factor de riesgo, en los que la tasa de complicaciones es del orden del 50%. Para explorar el efecto de una administración muy temprana de H2, los investigadores se limitarán a pacientes al inicio de la patología, sintomáticos durante no más de 5 días con la realización de una muestra nasofaríngea para COVID-19, o sujetos de contacto asintomáticos. diagnosticados con COVID+ por RT-PCR o prueba de antígenos, fecha de contagio no mayor a 10 días, y que puedan permanecer en su domicilio, sin tratamiento o con cuidados de rutina que no requieran oxigenoterapia. Los pacientes del brazo intervencionista se autoadministrarán H2, ingiriendo 2 x 250 mL durante 21 días, es decir, 0,5 L de agua enriquecida en H2 al día, que ellos mismos fabricarán disolviendo comprimidos de 80 mg de Mg metálico (suministrados por DrinkHRW , British Columbia, Canadá): este fue el método que nos pareció más sencillo y fácil de implementar para la autoadministración en casa. Los pacientes del grupo control recibirán un comprimido efervescente de placebo que contiene la misma dosis de Mg, pero en forma iónica, incapaz de generar H2 al contacto con el agua.

El criterio de valoración principal será un criterio de valoración compuesto que combine el empeoramiento de los síntomas (disnea y fatiga), la puesta en 02, las hospitalizaciones y la muerte que ocurra dentro de los 12 a 14 días posteriores a un diagnóstico PCR COVID-19 +.

CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE LAS EXPLORACIONES PREVISTAS POR EL PROTOCOLO:

El hidrógeno molecular (H2) actúa en la vía final de la compleja cascada inflamatoria que conduce a la tormenta de citocinas, al inhibir la acción celular de las especies reactivas del oxígeno.

Aunque el primer estudio sobre los efectos protectores del hidrógeno reportado en la literatura se remonta a la década de 1970, se trata de un estudio experimental sobre los efectos terapéuticos del hidrógeno molecular en un modelo de infarto cerebral en ratas que realmente constituyó el punto de partida de numerosos trabajos experimentales. en animales y humanos. Este estudio mostró que el enriquecimiento de hidrógeno (2-4%) del aire inspirado disminuye significativamente el volumen de necrosis resultante de la isquemia cerebral experimental en ratas. La interpretación de los autores fue que el efecto protector del hidrógeno molecular se debía a una acción antioxidante ligada a sus propiedades reductoras ya su capacidad de difundirse fácilmente a través de las membranas celulares. Sin embargo, otros estudios demostraron rápidamente que las propiedades antioxidantes y antirradicales libres del hidrógeno por sí solas no son suficientes para explicar los efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos de la administración de hidrógeno. Así, un estudio ha demostrado que el hidrógeno inhibe las vías de señalización intracelular de la inflamación sin implicar efectos anti-radicales libres.

Además, la inhalación de hidrógeno (2,9%) también limita la activación de los mastocitos. Finalmente, un estudio demostró que dos sesiones de 60 minutos de inhalación de una mezcla de gases con un 2% de hidrógeno permitieron limitar las lesiones y la mortalidad de múltiples órganos en un modelo de inflamación generalizada en ratones. Los mismos autores han demostrado que la inhalación de hidrógeno restablece la relación PaO2/FiO2, tanto en un modelo murino de sepsis por ligadura cecal como en un modelo de enfermedad pulmonar inducida por lipopolisacáridos (LPS). A la vista de los datos actuales en la literatura, la aplicación de un tratamiento con hidrógeno molecular permite desencadenar muchos mecanismos potencialmente protectores en un contexto hiperinflamatorio, como la sepsis y muy probablemente el Covid-19, al atrapar radicales hidroxilo y peroxinitrito, por limitando las reacciones inflamatorias modulando las cascadas de transducción intracelular y modificando la expresión de ciertos genes. Así lo ha confirmado y precisado en el caso del Covid-19 una publicación muy reciente.

Se han utilizado varias vías de administración para el hidrógeno, se han implementado ampliamente en la clínica. Los más utilizados en la actualidad, tanto en animales como en ensayos clínicos en humanos, son la ingestión de agua de bebida enriquecida en hidrógeno y la inhalación de una mezcla de gases que contenga hasta un 4% de hidrógeno. La vía de inhalación permite la administración de cantidades mucho mayores de H2 que la ingestión de agua enriquecida con H2. De hecho, como informa Ohta, la inhalación permite mantener de forma permanente una alta concentración de H2 en los compartimentos líquidos, mientras que, menos de una hora después de la ingestión de agua enriquecida en H2, la concentración de hidrógeno molecular en el organismo vuelve a su nivel basal. .

La preparación de agua enriquecida con H2 se puede realizar de varias formas, y los consumidores tienen acceso a ella en el contexto de productos de "público general", excluyendo los productos sanitarios, considerados como productos de bienestar o como complementos alimenticios. Múltiples dispositivos de electrólisis de agua con marcado CE están disponibles en el mercado francés, los consumidores interesados ​​pueden implementarlos fácilmente en casa (consulte, por ejemplo, http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- generador de agua / o https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). El agua hidrogenada también se puede producir industrialmente por electrólisis y distribuirse en forma de bolsas flexibles de aluminio (ver por ejemplo https://susosuwater.com/products/packages). Finalmente, el consumidor puede producir él mismo su agua hidrogenada, disolviendo una tableta de magnesio metálico en una taza (ver por ejemplo https://drinkhrw.com/, que nos proporcionará las tabletas de 80 mg de Mg metal). El Mg metal reacciona espontáneamente con el agua, según la reacción Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Este último enfoque permite tener una sobresaturación de hidrógeno durante unos 10 minutos, luego la concentración de H2 vuelve al límite de saturación (800 micromoles/L), con una vida media de una hora a partir de entonces. Por lo tanto, los investigadores recomendarán que el paciente disuelva una tableta de Mg en 250 mL de agua dos veces al día, para beber la mayor cantidad de agua posible (idealmente al menos 200 mL) inmediatamente después de disolver esta tableta (aproximadamente 90 mL/s), y el descanse lo antes posible, manteniéndose dentro de los límites de una ingestión que el paciente considere cómoda.

Los numerosos estudios preclínicos y clínicos no pudieron demostrar efectos secundarios de la administración de H2. Incluso se han realizado algunos estudios con mezclas de gases a alta presión (60 bares) que contienen un 49% de H2, lo que corresponde a una administración de H2 considerablemente mayor que la inhalación de mezclas con un 4% de H2 a presión atmosférica, y por tanto incluso más de lo que se puede administrada por ingestión (esto fue durante experimentos de buceo profundo, la mezcla se usó para prevenir la enfermedad por descompresión y los trombos arteriales). Hay rastros en https://clinicaltrials.gov/ de 20 ensayos clínicos que involucran la inhalación o ingestión de hidrógeno, pero hay más a nivel mundial, ya que la investigación en esta área es mucho más activa en Japón, no todos los ensayos de los cuales se enumeran en este sitio, y más recientemente en China, donde se han puesto en marcha dos ensayos sobre el beneficio de la inhalación de H2 en Covid-19 por un método original, uno de los cuales aún está en curso. Una primera publicación destaca el efecto protector frente a las complicaciones del Covid al inhalar una mezcla que contiene un 66% de H2. Respecto a la ingestión de agua enriquecida en H2, Ohta enumera numerosos ensayos clínicos. Los propios investigadores realizaron una revisión bibliográfica, en la que se encontraron un total de 410 pacientes incluidos en ensayos clínicos de ingesta de agua enriquecida en H2. Entre los ensayos recientes cuya metodología es similar a la que están considerando los investigadores, los investigadores destacan un ensayo aleatorizado doble ciego japonés que incluyó a 178 pacientes con enfermedad de Parkinson, los pacientes en el brazo de intervención recibieron 1 litro de agua saturada con H2 durante 48 semanas: no se han observado efectos secundarios. Finalmente, tenga en cuenta la mini revisión reciente que concluye que la ingestión de agua sobresaturada con H2 (y que también contiene citrulina) es de interés potencial en COVID-19.

Finalmente, cabe señalar que la FDA ha publicado una nota clasificando el agua enriquecida con hidrógeno como GRAS (Generally Regarded As Safe), ver http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf y más específicamente publicó una nota aceptando las tabletas diseñadas por DrinkHRW como "Nuevo Ingrediente Dietético", especificando las condiciones de uso que los investigadores implementarán en este proyecto.

Desde el descubrimiento de los primeros casos de Covid-19 en China, se han adoptado diferentes estrategias para contener la respuesta inflamatoria de los pacientes a través de enfoques antioxidantes. En este contexto, al menos tres estudios piloto [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] y un estudio clínico multicéntrico [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336462? Cond = hidrógeno + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] se han lanzado en China desde enero de 2020, utilizando las propiedades reductoras del hidrógeno molecular. Los primeros resultados de estos estudios han sido muy alentadores, hasta el punto de que las autoridades sanitarias chinas han incluido la hidrogenoterapia en las directrices sobre el manejo de pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado [Protocolo de diagnóstico y tratamiento para la neumonía por coronavirus novedoso (versión de prueba) 7), Comisión Nacional de Salud y Administración Estatal de Medicina Tradicional China. 3 de marzo de 2020].