Ocena dziennego spożycia 0,5 l wody nasyconej wodorem cząsteczkowym przez 21 dni u pacjentów z COVID-19 leczonych w opiece ambulatoryjnej (HYDRO COVID)

AKTUALNY STAN WIEDZY NA TEMAT PATOLOGII:

SARS-CoV-2 jest czynnikiem sprawczym nowej zakaźnej choroby układu oddechowego o nazwie Covid-19 (od CoronaVirus Disease 2019), która charakteryzuje się przede wszystkim potencjalnie poważnym i śmiertelnym uszkodzeniem płuc. Nasilenie objawów klinicznych związanych z tą patologią wymaga przyjęcia do szpitala około 20% pacjentów, z czego 5 do 10% zostanie przyjętych na oddział intensywnej terapii. Cięższe postacie, choć obserwowane głównie u osób powyżej 60. roku życia, występują również u młodszych pacjentów, z których większość cierpi na choroby współistniejące, takie jak nadciśnienie tętnicze (30%), cukrzyca (17%) czy patologie sercowo-naczyniowe (15%). Śmiertelność z powodu tej infekcji waha się w zależności od serii od 2 do 14%. Najcięższe przypadki tej patologii zaczynają się od duszności, która gwałtownie nasila się około 7-10 dnia choroby, aż do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), który wymaga mechanicznej wentylacji pacjenta na oddziale intensywnej terapii. i odpowiada za większość zgonów. ARDS jest aktywną cechą ciężkich postaci zakażenia Sars-Cov-2, bezpośrednio związaną ze śmiertelnością tej infekcji. Aspekt kliniczno-radiologiczny nie jest specyficzny dla innych etiologii ARDS. Pewne parametry biologiczne sugerują masowe i nagłe uwalnianie cytokin (głównie interleukin IL-6, IL-8 i IL-10) wtórne do zespołu aktywacji makrofagów głównie na poziomie płuc. Ta burza cytokinowa jest porównywalna z wtórną limfohistiocytozą hemofagocytarną, która występuje w około 4% posocznicy i towarzyszy jej w 50% przypadków ARDS. Efekt tej kaskady zapalnej prowadzi do niekontrolowanego napływu i aktywacji komórek wielojądrzastych i makrofagicznych z nadprodukcją wolnych rodników tlenowych. Te reaktywne gatunki będą uszkadzać błonę pęcherzykową naczyń włosowatych z początkowo zwiększoną przepuszczalnością, a następnie zwłóknieniem i proliferacją fibroblastów.

Trwa kilka prób terapeutycznych mających na celu ograniczenie lub opanowanie tej burzy immunologicznej (przeciwciała anty-IL-6, przeciwciała anty-r IL6, kortykosteroidy).

PROPONOWANA STRATEGIA, CEL I NOWOŚĆ BADANIA:

Istnieje wiele teoretycznych, przedklinicznych i klinicznych argumentów sugerujących, że podawanie wodoru cząsteczkowego (H2) może, dzięki pierwotnemu działaniu przeciwzapalnemu H2, pomóc uniknąć burzy cytokinowej. Argumenty te uzasadniały rozpoczęcie badań klinicznych z propozycją inhalacji H2 (badacze przedłożyli francuskiemu Ministerstwu Zdrowia (ANSM) protokół, który właśnie został zaakceptowany przez ANSM, przewidujący inhalację H2 u pacjentów z Covid-19 o godz. rozpoczęcie tlenoterapii). Jak zostanie opisane w następnym rozdziale, inhalacja dostarcza znacznie więcej H2 niż spożycie wody nasyconej H2. Jednak inhalacja H2 wiąże się ze złożoną interwencją, którą w praktyce można uznać za późną, gdyż może być wdrożona jedynie z korzyścią dla pacjentów hospitalizowanych, zazwyczaj jako uzupełnienie tlenoterapii.

Jednak argumenty przemawiające za potencjalnym zainteresowaniem H2 zapobieganiem skutkom burzy cytokinowej mają zastosowanie zwłaszcza na samym początku patologii: bardzo przydałaby się możliwość zapobieżenia nie skutkom, ale wystąpieniu tej burzy , co oznaczałoby bardzo wczesną interwencję. To właśnie myślenie motywuje to badanie kliniczne.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​wczesne spożycie wody wzbogaconej w H2, poprzez jej działanie przeciwzapalne, może zapobiec powikłaniom Covid-19 w krótkim, średnim i długim okresie. Badacze nie znaleźli dowodów na żadne badania kliniczne, które proponowałyby zbadanie tej oryginalnej drogi, która nie wykorzystuje leku, ale produkt sklasyfikowany i sprzedawany jako suplement diety.

Aby móc wykazać ten efekt, lepiej jest zająć się populacją, w której częstość występowania powikłań jest wysoka. W związku z tym badacze wybrali pacjentów w wieku powyżej 60 lat lub od 18 do 59 lat z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, u których odsetek powikłań jest rzędu 50%. Aby zbadać wpływ bardzo wczesnego podania H2, badacze ograniczą się do pacjentów na samym początku patologii, z objawami nie dłuższymi niż 5 dni po wykonaniu próbki z nosogardzieli w kierunku COVID-19 lub bezobjawowych osób kontaktowych z rozpoznaniem COVID+ za pomocą RT-PCR lub testu antygenowego, datowane na zakażenie nie więcej niż 10 dni, które mogą pozostać w domu, bez leczenia lub rutynowej opieki nie wymagającej tlenoterapii. Pacjenci w ramieniu interwencyjnym będą samodzielnie podawać H2, spożywając 2 x 250 ml przez 21 dni, tj. 0,5 l wody wzbogaconej w H2 dziennie, którą będą wytwarzać samodzielnie, rozpuszczając tabletki 80 mg Mg metalu (dostarczane przez DrinkHRW , Kolumbia Brytyjska, Kanada): była to metoda, która wydawała nam się najprostsza i najłatwiejsza do wdrożenia do samodzielnego stosowania w domu. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają musującą tabletkę placebo zawierającą taką samą dawkę Mg, ale w formie jonowej, niezdolnej do generowania H2 w kontakcie z wodą.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie złożony punkt końcowy łączący pogorszenie objawów (duszność i zmęczenie), założenie 02, hospitalizacje i zgon w ciągu 12 do 14 dni po diagnozie PCR COVID-19 +.

AKTUALNA WIEDZA O POSZUKIWANIACH PRZEWIDZIANYCH W PROTOKOLE:

Wodór cząsteczkowy (H2) działa na końcowej ścieżce złożonej kaskady zapalnej prowadzącej do burzy cytokinowej poprzez hamowanie komórkowego działania reaktywnych form tlenu.

Chociaż pierwsze badania dotyczące ochronnego działania wodoru opisane w literaturze sięgają lat 70. XX wieku, to właśnie eksperymentalne badanie terapeutycznego działania wodoru cząsteczkowego w modelu zawału mózgu u szczurów stanowiło tak naprawdę punkt wyjścia dla wielu prac eksperymentalnych u zwierząt i ludzi. Badanie to wykazało, że wzbogacenie wodorem (2-4%) wdychanego powietrza znacznie zmniejsza objętość martwicy wynikającej z eksperymentalnego niedokrwienia mózgu u szczurów. Interpretacja autorów była taka, że ​​ochronne działanie wodoru cząsteczkowego wynikało z działania przeciwutleniającego związanego z jego właściwościami redukującymi i zdolnością do łatwej dyfuzji przez błony komórkowe. Jednak inne badania szybko wykazały, że właściwości przeciwutleniające i przeciwrodnikowe samego wodoru nie są wystarczające do wyjaśnienia przeciwzapalnych i przeciwapoptotycznych skutków podawania wodoru. Tak więc badanie wykazało, że wodór hamuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe stanu zapalnego bez wpływu na wolne rodniki.

Ponadto wdychanie wodoru (2,9%) również ogranicza aktywację komórek tucznych. Wreszcie badanie wykazało, że dwie 60-minutowe inhalacje mieszaniną gazową zawierającą 2% wodoru pozwoliły ograniczyć uszkodzenia i śmiertelność wielu narządów w modelu uogólnionego stanu zapalnego u myszy. Ci sami autorzy wykazali, że wdychanie wodoru przywraca stosunek PaO2 / FiO2, zarówno w mysim modelu posocznicy przez podwiązanie jelita ślepego, jak iw modelu choroby płuc wywołanej przez lipopolisacharydy (LPS). W świetle aktualnych danych literaturowych zastosowanie leczenia wodorem cząsteczkowym umożliwia uruchomienie wielu potencjalnie ochronnych mechanizmów w kontekście hiperzapalnym, takich jak posocznica i najprawdopodobniej Covid-19, poprzez wychwytywanie rodników hydroksylowych i nadtlenoazotynów poprzez ograniczanie reakcji zapalnych poprzez modulowanie wewnątrzkomórkowych kaskad transdukcji i modyfikację ekspresji niektórych genów. Zostało to potwierdzone i sprecyzowane w przypadku Covid-19 w bardzo niedawnej publikacji.

Dla wodoru stosowano kilka dróg podawania, które znalazły szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej. Najszerzej stosowane obecnie, zarówno na zwierzętach, jak iw badaniach klinicznych na ludziach, to spożywanie wody pitnej wzbogaconej w wodór oraz wdychanie mieszaniny gazów zawierającej do 4% wodoru. Droga inhalacyjna pozwala na podanie znacznie większych ilości H2 niż połknięcie wody wzbogaconej w H2. W rzeczywistości, jak donosi Ohta, inhalacja umożliwia trwałe utrzymanie wysokiego stężenia H2 w kompartmentach płynnych, podczas gdy w niecałą godzinę po spożyciu wody wzbogaconej w H2 stężenie wodoru cząsteczkowego w organizmie wraca do wartości wyjściowej .

Przygotowanie wody wzbogaconej w H2 może odbywać się na kilka sposobów, a konsumenci mają do niej dostęp w ramach produktów „ogólnodostępnych”, z wyłączeniem produktów zdrowotnych, uznawanych za produkty poprawiające samopoczucie lub jako suplementy diety. Na rynku francuskim dostępnych jest wiele urządzeń do elektrolizy wody z oznaczeniem CE, które zainteresowani konsumenci mogą łatwo wdrożyć w domu (patrz na przykład http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- generator wody / lub https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Wodę uwodornioną można również wytwarzać przemysłowo przez elektrolizę i rozprowadzać w postaci elastycznych toreb aluminiowych (patrz na przykład https://susosuwater.com/products/packages). Wreszcie, konsument może sam wyprodukować uwodornioną wodę, rozpuszczając tabletkę metalicznego magnezu w filiżance (patrz na przykład https://drinkhrw.com/, który dostarczy nam 80 mg tabletek Mg metalu). Mg metal reaguje spontanicznie z wodą, zgodnie z reakcją Mg + 2H2O -> Mg (OH) 2 + H2. To ostatnie podejście pozwala na uzyskanie przesycenia wodorem przez około 10 minut, po czym stężenie H2 powraca do granicy nasycenia (800 mikromoli / l), a następnie okres półtrwania wynosi jedną godzinę. Badacze zalecają zatem, aby pacjent rozpuścił jedną tabletkę Mg w 250 ml wody dwa razy dziennie, wypił jak najwięcej wody (najlepiej co najmniej 200 ml) natychmiast po rozpuszczeniu tej tabletki (około 90 ml/s), a następnie odpoczywaj tak szybko, jak to możliwe, pozostając w granicach spożycia, które pacjent uzna za wygodne.

Liczne badania przedkliniczne i kliniczne nie wykazały skutków ubocznych podawania H2. Przeprowadzono nawet badania z mieszaninami gazów pod wysokim ciśnieniem (60 barów) zawierającymi 49% H2, co odpowiada znacznie większej dawce H2 niż wdychanie mieszanin zawierających 4% H2 pod ciśnieniem atmosferycznym, a zatem nawet większej niż to, co można podawano doustnie (było to podczas eksperymentów z głębokim nurkowaniem, mieszaninę stosowano w celu zapobiegania chorobie dekompresyjnej i zakrzepom tętniczym. Na https://clinicaltrials.gov/ znajdują się ślady 20 badań klinicznych obejmujących wdychanie lub spożywanie wodoru, ale jest ich więcej na całym świecie, ponieważ badania w tej dziedzinie są znacznie bardziej aktywne w Japonii, z których nie wszystkie są wymienione na tej stronie, a ostatnio w Chinach, gdzie rozpoczęto dwa badania dotyczące korzyści z inhalacji H2 w Covid-19 oryginalną metodą, z których jedno wciąż trwa. Pierwsza publikacja podkreśla działanie ochronne przed powikłaniami Covid poprzez wdychanie mieszaniny zawierającej 66% H2. Jeśli chodzi o spożywanie wody wzbogaconej w H2, Ohta wymienia liczne badania kliniczne. Badacze sami przeprowadzili przegląd literatury, w którym znaleźli łącznie 410 pacjentów włączonych do badań klinicznych obejmujących spożywanie wody wzbogaconej w H2. Wśród ostatnich badań, których metodologia jest podobna do tej, którą rozważają badacze, badacze odnotowują japońskie randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą obejmujące 178 pacjentów z chorobą Parkinsona. Pacjenci w grupie interwencyjnej otrzymywali 1 l wody nasyconej H2 przez 48 tygodni: nie odnotowano żadnych skutków ubocznych. Na koniec zwróć uwagę na niedawną mini-przegląd, w której stwierdzono, że spożywanie wody przesyconej H2 (a także zawierającej cytrulinę) ma potencjalne znaczenie dla COVID-19.

Na koniec należy zauważyć, że FDA opublikowała notatkę klasyfikującą wodę wzbogaconą wodorem jako GRAS (Generally Regarded As Safe), patrz http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf, a dokładniej opublikowała notatkę tabletki zaprojektowane przez DrinkHRW jako „New Dietary Ingredient”, określające warunki stosowania, które badacze wdrożą w tym projekcie.

Od czasu odkrycia pierwszych przypadków Covid-19 w Chinach przyjęto różne strategie, aby powstrzymać reakcję zapalną pacjentów poprzez podejście antyoksydacyjne. W tym kontekście co najmniej trzy badania pilotażowe [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] oraz jedno wieloośrodkowe badanie kliniczne [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] są wprowadzane w Chinach od stycznia 2020 r., wykorzystując redukujące właściwości wodoru cząsteczkowego. Pierwsze wyniki tych badań były bardzo zachęcające, do tego stopnia, że ​​chińskie władze ds. zdrowia włączyły terapię wodorową do wytycznych dotyczących postępowania z pacjentami hospitalizowanymi z umiarkowanym Covid-19 [Protokół diagnozy i leczenia zapalenia płuc nowego koronawirusa (wersja próbna) 7), Narodowa Komisja Zdrowia i Państwowa Administracja Tradycyjnej Medycyny Chińskiej. 3 marca 2020 r.].