Evaluering av det daglige inntaket av 0,5 l vann mettet med molekylært hydrogen i 21 dager hos COVID-19-pasienter behandlet i ambulerende behandling (HYDRO COVID)

NÅværende KUNNSKAP OM PATOLOGI:

SARS-CoV-2 er årsaken til en ny smittsom luftveissykdom kalt Covid-19 (for CoronaVirus Disease 2019) som hovedsakelig er preget av potensielt alvorlig og dødelig lungeskade. Alvorligheten av de kliniske tegnene forbundet med denne patologien krever sykehusinnleggelse av omtrent 20 % av pasientene, hvorav 5 til 10 % vil bli innlagt på intensivavdeling. De mer alvorlige formene, selv om de hovedsakelig sees hos personer over 60 år, forekommer også hos yngre pasienter, hvorav de fleste er rammet av komorbiditeter som hypertensjon (30 %), diabetes (17 %) eller kardiovaskulære patologier (15 %). Dødeligheten på grunn av denne infeksjonen varierer i henhold til serien mellom 2 og 14 %. De mest alvorlige tilfellene av denne patologien begynner med dyspné som raskt forverres rundt den 7. til 10. dagen av sykdommen til akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS) som krever at pasienten ventileres mekanisk på intensivavdelingen. og er ansvarlig for de fleste dødsfallene. ARDS er et aktivt trekk ved alvorlige former for Sars-Cov-2-infeksjon, direkte knyttet til dødeligheten av denne infeksjonen. Det klinisk-radiologiske aspektet er ikke spesifikt for andre etiologier av ARDS. Visse biologiske parametere antyder en massiv og plutselig frigjøring av cytokiner (interleukin IL-6, IL-8 og IL-10 hovedsakelig) sekundært til et syndrom med makrofagaktivering hovedsakelig på lungenivå. Denne cytokinstormen er sammenlignbar med den for sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose som forekommer i omtrent 4 % av sepsis og er ledsaget, i 50 % av tilfellene, av ARDS. Effekten av denne inflammatoriske kaskaden fører til en ukontrollert tilstrømning og aktivering av polynukleære og makrofagiske celler med hyperproduksjon av oksygenavledede frie radikaler. Disse reaktive artene vil skade den kapillære alveolære membranen med initial hyperpermeabilitet, og sekundært med fibrose og fibroblastproliferasjon.

Flere terapeutiske studier rettet mot å redusere eller kontrollere denne immunstormen er i gang (anti-IL-6-antistoffer, anti-r-IL6-antistoffer, kortikosteroider).

FORSLAG TIL STRATEGI, FORMÅL OG NYHET MED STUDIEN:

Det er mange teoretiske, prekliniske og kliniske argumenter som tyder på at administrering av molekylært hydrogen (H2) ved den opprinnelige antiinflammatoriske effekten av H2 kan bidra til å unngå cytokinstormen. Disse argumentene rettferdiggjorde lanseringen av kliniske studier som foreslo inhalering av H2 (etterforskerne sendte til det franske helsedepartementet (ANSM) en protokoll, som nettopp har blitt akseptert av ANSM, som sørger for inhalering av H2 hos pasienter Covid-19 kl. starten av oksygenbehandling). Som vil bli beskrevet i neste avsnitt, leverer innånding betydelig mer H2 enn inntak av vann mettet med H2. Inhalering av H2 innebærer imidlertid en kompleks intervensjon, som i praksis kun kan vurderes sent, da den kun kan implementeres til fordel for innlagte pasienter, typisk i tillegg til oksygenbehandling.

Argumentene for den potensielle interessen til H2 i å forhindre konsekvensene av cytokinstormen gjelder imidlertid spesielt helt i begynnelsen av patologien: det ville være veldig nyttig å kunne forhindre ikke konsekvensene, men forekomsten av denne stormen , som ville innebære en veldig tidlig intervensjon. Det er denne tenkningen som motiverer denne kliniske studien.

Etterforskernes hypotese er at tidlig inntak av vann beriket med H2, gjennom sin anti-inflammatoriske effekt, kan forhindre komplikasjoner av Covid-19 på kort, mellomlang og lang sikt. Etterforskerne har ikke funnet bevis for noen klinisk studie som foreslår å utforske denne originale ruten, som ikke bruker et medikament, men et produkt klassifisert og markedsført som et kosttilskudd.

For å kunne påvise denne effekten er det å foretrekke å henvende seg til en populasjon hvor forekomsten av komplikasjoner er høy. Etterforskerne har derfor valgt å målrette pasienter over 60 eller 18 til 59 år med minst én risikofaktor, hvor komplikasjonsraten er i størrelsesorden 50 %. For å utforske effekten av en veldig tidlig administrering av H2, vil etterforskerne begrense seg til pasienter helt i begynnelsen av patologien, symptomatisk i ikke mer enn 5 dager med realisering av en nasofaryngeal prøve for COVID-19, eller asymptomatiske kontaktpersoner. diagnostisert med COVID+ ved RT-PCR eller antigentest, smitten dateres ikke mer enn 10 dager, og som kan forbli hjemme, uten behandling eller med rutinemessig behandling som ikke krever oksygenbehandling. Pasientene i intervensjonsarmen vil selv administrere H2, ved å innta 2 x 250 ml i 21 dager, dvs. 0,5 L vann beriket med H2 per dag, som de vil produsere selv ved å løse opp 80 mg tabletter av Mg metall (levert av DrinkHRW) , British Columbia, Canada): dette var metoden som for oss syntes å være den enkleste og enkleste å implementere for selvadministrasjon hjemme. Pasienter i kontrollgruppen vil få en brusende placebotablett som inneholder samme dose Mg, men i ionisk form, ikke i stand til å generere H2 ved kontakt med vann.

Det primære endepunktet vil være et sammensatt endepunkt som kombinerer forverring av symptomer (dyspné og tretthet), påføring 02, sykehusinnleggelser og død som inntreffer innen 12 til 14 dager etter en PCR COVID-19+ diagnose.

AKTUELL KUNNSKAP OM UTFORSKNINGENE SOM ER LEVERET AV PROTOKOLLEN:

Molekylært hydrogen (H2) virker på den endelige banen til den komplekse inflammatoriske kaskaden som fører til cytokinstormen, ved å hemme den cellulære virkningen til reaktive oksygenarter.

Selv om den første studien om de beskyttende effektene av hydrogen rapportert i litteraturen går tilbake til 1970-tallet, er det en eksperimentell studie av de terapeutiske effektene av molekylært hydrogen i en modell av hjerneinfarkt hos rotter som virkelig utgjorde utgangspunktet for en rekke eksperimentelle arbeider. hos dyr og mennesker. Denne studien viste at hydrogenanrikning (2-4%) av inspirert luft reduserer volumet av nekrose som følge av eksperimentell cerebral iskemi hos rotter betydelig. Forfatternes tolkning var at den beskyttende effekten av molekylært hydrogen skyldtes en antioksidantvirkning knyttet til dens reduserende egenskaper og dens evne til å diffundere lett gjennom cellemembraner. Imidlertid viste andre studier raskt at antioksidant- og anti-frie radikalegenskapene til hydrogen alene ikke er tilstrekkelige til å forklare de antiinflammatoriske og anti-apoptotiske effektene av hydrogenadministrasjon. En studie har således vist at hydrogen hemmer de intracellulære signalveiene til betennelse uten å involvere anti-frie radikaler.

I tillegg begrenser innånding av hydrogen (2,9 %) også aktiveringen av mastceller. Til slutt viste en studie at to 60-minutters økter med inhalering av en gassblanding som inneholder 2 % hydrogen gjorde det mulig å begrense lesjoner og dødelighet av flere organer i en modell av generalisert betennelse hos mus. De samme forfatterne har vist at inhalering av hydrogen gjenoppretter PaO2/FiO2-forholdet, både i en musemodell av sepsis ved cecal ligering og i en modell av lungesykdom indusert av lipopolysakkarider (LPS). I lys av dagens data i litteraturen, gjør bruken av en behandling med molekylært hydrogen det mulig å utløse mange potensielt beskyttende mekanismer i en hyperinflammatorisk kontekst, som sepsis og høyst sannsynlig Covid-19, ved å fange opp hydroksylradikaler og peroksynitritt, ved å begrense inflammatoriske reaksjoner ved å modulere intracellulære transduksjonskaskader og ved å modifisere uttrykket av visse gener. Dette er bekreftet og spesifisert i tilfelle av Covid-19 av en helt fersk publikasjon.

Flere administrasjonsveier har blitt brukt for hydrogen, de har blitt mye implementert i klinikken. De mest brukte i dag, både hos dyr og i kliniske forsøk på mennesker, er inntak av drikkevann anriket på hydrogen og inhalering av en gassblanding som inneholder opptil 4 % hydrogen. Inhalasjonsruten tillater administrering av mye større mengder H2 enn inntak av H2-anriket vann. Faktisk, som Ohta rapporterer, gjør inhalering det mulig å permanent opprettholde en høy konsentrasjon av H2 i væskerommene, mens mindre enn en time etter inntak av vann anriket på H2, går konsentrasjonen av molekylært hydrogen i organismen tilbake til grunnlinjen. .

Tilberedning av vann anriket med H2 kan gjøres på flere måter, og forbrukere har tilgang til det i sammenheng med "allmenne" produkter, unntatt helseprodukter, betraktet som velværeprodukter eller som kosttilskudd. Flere CE-merkede vannelektrolyseenheter er tilgjengelige på det franske markedet, de kan enkelt implementeres hjemme av interesserte forbrukere (se for eksempel http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- vanngenerator / eller https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Hydrogenert vann kan også produseres industrielt ved elektrolyse, og distribueres i form av fleksible aluminiumsposer (se for eksempel https://susosuwater.com/products/packages). Til slutt kan forbrukeren produsere sitt hydrogenerte vann selv, ved å løse opp en tablett magnesiummetall i en kopp (se for eksempel https://drinkhrw.com/, som vil gi oss 80 mg tabletter av Mg metall). Mg metall reagerer spontant med vann, ifølge reaksjonen Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Denne siste tilnærmingen gjør det mulig å ha en hydrogenovermetning i omtrent 10 minutter, deretter går H2-konsentrasjonen tilbake til metningsgrensen (800 mikromol / L), med en halveringstid på en time deretter. Etterforskerne vil derfor anbefale at pasienten løser opp én Mg-tablett i 250 ml vann to ganger daglig, for å drikke så mye vann som mulig (ideelt sett minst 200 ml) umiddelbart etter oppløsning av denne tabletten (ca. 90 ml/s), og hvile så snart som mulig, mens du holder deg innenfor grensene for et inntak som pasienten anser som behagelig.

Ingen bivirkninger ved administrering av H2 kunne påvises av de tallrike prekliniske og kliniske studiene. Noen studier er til og med utført med høytrykksgassblandinger (60 bar) som inneholder 49 % H2, noe som tilsvarer en betydelig større administrering av H2 enn inhalering av blandinger med 4 % H2 ved atmosfæretrykk, og derfor enda mer enn hva som kan være administrert ved inntak (dette var under dypdykkeeksperimenter, blandingen ble brukt for å forhindre trykkfallssyke og arterielle tromber. Det er spor på https://clinicaltrials.gov/ av 20 kliniske studier som involverer inhalasjon eller inntak av hydrogen, men det er flere globalt, ettersom forskning på dette området er mye mer aktiv i Japan, og ikke alle forsøkene er oppført på dette nettstedet, og mer nylig i Kina, hvor to forsøk på fordelene ved inhalering av H2 i Covid-19 med en original metode har blitt lansert, hvorav den ene fortsatt pågår. En første publikasjon fremhever den beskyttende effekten mot komplikasjoner av Covid ved å inhalere en blanding som inneholder 66 % H2. Når det gjelder inntak av vann beriket med H2, lister Ohta opp en rekke kliniske studier. Etterforskerne gjennomførte selv en litteraturgjennomgang, som fant totalt 410 pasienter inkludert i kliniske studier som involverte inntak av vann beriket med H2. Blant de nylige forsøkene hvis metodikk er lik den som etterforskerne vurderer, noterer etterforskerne en japansk dobbeltblind randomisert studie som inkluderte 178 pasienter med Parkinsons sykdom, pasienter i intervensjonsarmen fikk 1 L H2-mettet vann i 48 uker: ingen bivirkninger er registrert. Til slutt, legg merke til den nylige minigjennomgangen som konkluderer med at inntak av vann overmettet med H2 (og som også inneholder citrullin) er av potensiell interesse for COVID-19.

Til slutt bør det bemerkes at FDA har publisert et notat som klassifiserer hydrogenanriket vann som GRAS (Generally Regarded As Safe), se http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf og mer spesifikt publisert et notat som aksepterer tablettene designet av DrinkHRW som "New Dietary Ingredient", som spesifiserer bruksbetingelsene som etterforskerne vil implementere i dette prosjektet.

Siden oppdagelsen av de første tilfellene av Covid-19 i Kina, har forskjellige strategier blitt tatt i bruk for å begrense den inflammatoriske responsen til pasienter gjennom antioksidanttilnærminger. I denne sammenheng, minst tre pilotstudier [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] og en multisenter klinisk studie [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] har blitt lansert i Kina siden januar 2020, ved å bruke de reduserende egenskapene til molekylært hydrogen. De første resultatene av disse studiene har vært svært oppmuntrende, i en slik grad at kinesiske helsemyndigheter har inkludert hydrogenbehandling i retningslinjene for håndtering av pasienter innlagt på sykehus med moderat Covid-19 [Diagnose og behandlingsprotokoll for ny koronaviruspneumoni (prøveversjon) 7), Nasjonal helsekommisjon og statlig administrasjon av tradisjonell kinesisk medisin. 3. mars 2020].