Valutazione dell'assunzione giornaliera di 0,5 L di acqua satura di idrogeno molecolare per 21 giorni in pazienti COVID-19 trattati in assistenza ambulatoriale (HYDRO COVID)

STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE SULLA PATOLOGIA:

SARS-CoV-2 è l'agente eziologico di una nuova malattia respiratoria infettiva chiamata Covid-19 (per CoronaVirus Disease 2019) che è caratterizzata principalmente da danni polmonari potenzialmente gravi e fatali. La gravità dei segni clinici associati a questa patologia richiede il ricovero ospedaliero di circa il 20% dei pazienti, di cui dal 5 al 10% sarà ricoverato in terapia intensiva. Le forme più gravi, anche se osservate soprattutto nelle persone di età superiore ai 60 anni, si manifestano anche nei pazienti più giovani, la maggior parte dei quali è affetta da comorbilità come ipertensione (30%), diabete (17%) o patologie cardiovascolari (15%). La mortalità dovuta a questa infezione varia a seconda delle casistiche tra il 2 e il 14%. I casi più gravi di questa patologia iniziano con la dispnea che peggiora rapidamente intorno al 7°-10° giorno della malattia nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che richiede al paziente di essere ventilato meccanicamente nell'unità di terapia intensiva. ed è responsabile della maggior parte dei decessi. L'ARDS è una caratteristica attiva delle forme gravi di infezione da Sars-Cov-2, direttamente collegata alla mortalità di questa infezione. L'aspetto clinico-radiologico non è specifico di altre eziologie di ARDS. Alcuni parametri biologici suggeriscono un rilascio massiccio e improvviso di citochine (interleuchine IL-6, IL-8 e IL-10 principalmente) secondario a una sindrome di attivazione macrofagica principalmente a livello polmonare. Questa tempesta di citochine è paragonabile a quella della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria che si verifica in circa il 4% delle sepsi ed è accompagnata, nel 50% dei casi, da ARDS. L'effetto di questa cascata infiammatoria porta ad un afflusso incontrollato e all'attivazione di cellule polinucleari e macrofagiche con iperproduzione di radicali liberi derivati ​​dall'ossigeno. Queste specie reattive danneggeranno la membrana alveolare capillare inizialmente con iperpermeabilità e secondariamente con fibrosi e proliferazione di fibroblasti.

Sono in corso diversi studi terapeutici volti a ridurre o controllare questa tempesta immunitaria (anticorpi anti-IL-6, anticorpi anti-r IL6, corticosteroidi).

STRATEGIA PROPOSTA, SCOPO E NOVITÀ DELLO STUDIO :

Ci sono molti argomenti teorici, preclinici e clinici che suggeriscono che la somministrazione di idrogeno molecolare (H2) potrebbe, per l'originale effetto antinfiammatorio di H2, aiutare ad evitare la tempesta di citochine. Queste argomentazioni hanno giustificato l'avvio di sperimentazioni cliniche proponendo l'inalazione di H2 (gli investigatori hanno presentato al Ministero della Salute francese (ANSM) un protocollo, appena accettato dall'ANSM, che prevede l'inalazione di H2 nei pazienti Covid-19 a l'inizio dell'ossigenoterapia). Come verrà descritto nella sezione successiva, l'inalazione fornisce significativamente più H2 rispetto all'ingestione di acqua satura di H2. Tuttavia, l'inalazione di H2 comporta un intervento complesso, che in pratica può essere considerato solo tardivo, in quanto attuabile solo a beneficio dei pazienti ricoverati, tipicamente in aggiunta all'ossigenoterapia.

Tuttavia, gli argomenti a favore del potenziale interesse di H2 nel prevenire le conseguenze della tempesta di citochine valgono soprattutto all'inizio della patologia: sarebbe molto utile poter prevenire non le conseguenze, ma il verificarsi di questa tempesta , il che implicherebbe un intervento molto precoce. È questo pensiero che motiva questa sperimentazione clinica.

L'ipotesi degli investigatori è che l'ingestione precoce di acqua arricchita in H2, attraverso il suo effetto antinfiammatorio, potrebbe prevenire le complicanze del Covid-19 a breve, medio e lungo termine. Gli investigatori non hanno trovato alcuna prova di uno studio clinico che proponga di esplorare questa via originale, che non utilizza un farmaco, ma un prodotto classificato e commercializzato come integratore alimentare.

Per poter dimostrare questo effetto, è preferibile rivolgersi a una popolazione in cui la prevalenza di complicanze è elevata. I ricercatori hanno quindi scelto di rivolgersi a pazienti di età superiore ai 60 anni o di età compresa tra 18 e 59 anni con almeno un fattore di rischio, in cui il tasso di complicanze è dell'ordine del 50%. Per esplorare l'effetto di una somministrazione molto precoce di H2, i ricercatori si limiteranno a pazienti all'inizio della patologia, sintomatici per non più di 5 giorni con la realizzazione di un campione nasofaringeo per COVID-19, o soggetti di contatto asintomatici con diagnosi di COVID + mediante RT-PCR o test dell'antigene, il contagio risale a non più di 10 giorni e che possono rimanere a casa, senza cure o con cure di routine che non richiedono ossigenoterapia. I pazienti del braccio interventista si autosomministrano H2, ingerendo 2 x 250 mL per 21 giorni, ovvero 0,5 L di acqua arricchita in H2 al giorno, che produrranno autonomamente sciogliendo compresse da 80 mg di Mg metal (fornite da DrinkHRW , British Columbia, Canada): questo è stato il metodo che ci è sembrato il più semplice e facile da attuare per l'autosomministrazione a domicilio. I pazienti del gruppo di controllo riceveranno una compressa placebo effervescente contenente la stessa dose di Mg, ma in forma ionica, incapace di generare H2 a contatto con l'acqua.

L'endpoint primario sarà un endpoint composito che combina il peggioramento dei sintomi (dispnea e affaticamento), l'aumento di 02, i ricoveri e la morte che si verificano entro 12-14 giorni dopo una diagnosi PCR COVID-19 +.

CONOSCENZE ATTUALI SULLE ESPLORAZIONI PREVISTE DAL PROTOCOLLO :

L'idrogeno molecolare (H2) agisce sul percorso finale della complessa cascata infiammatoria che porta alla tempesta di citochine, inibendo l'azione cellulare delle specie reattive dell'ossigeno.

Sebbene il primo studio sugli effetti protettivi dell'idrogeno riportato in letteratura risalga agli anni '70, si tratta di uno studio sperimentale sugli effetti terapeutici dell'idrogeno molecolare in un modello di infarto cerebrale nei ratti che ha realmente costituito il punto di partenza per numerosi lavori sperimentali negli animali e nell'uomo. Questo studio ha dimostrato che l'arricchimento di idrogeno (2-4%) dell'aria inspirata riduce significativamente il volume della necrosi risultante dall'ischemia cerebrale sperimentale nei ratti. L'interpretazione degli autori è stata che l'effetto protettivo dell'idrogeno molecolare fosse dovuto ad un'azione antiossidante legata alle sue proprietà riducenti e alla sua capacità di diffondersi facilmente attraverso le membrane cellulari. Tuttavia, altri studi hanno rapidamente dimostrato che le proprietà antiossidanti e anti-radicali liberi dell'idrogeno da sole non sono sufficienti per spiegare gli effetti antinfiammatori e anti-apoptotici della somministrazione di idrogeno. Pertanto, uno studio ha dimostrato che l'idrogeno inibisce le vie di segnalazione intracellulare dell'infiammazione senza coinvolgere effetti anti-radicali liberi.

Inoltre, anche l'inalazione di idrogeno (2,9%) limita l'attivazione dei mastociti. Infine, uno studio ha mostrato che due sessioni di 60 minuti di inalazione di una miscela di gas contenente il 2% di idrogeno hanno permesso di limitare le lesioni e la mortalità di più organi in un modello di infiammazione generalizzata nei topi. Gli stessi autori hanno dimostrato che l'inalazione di idrogeno ripristina il rapporto PaO2/FiO2, sia in un modello murino di sepsi da legatura cecale che in un modello di malattia polmonare indotta da lipopolisaccaridi (LPS). Alla luce dei dati attuali in letteratura, l'applicazione di un trattamento con idrogeno molecolare consente di innescare molti meccanismi potenzialmente protettivi in ​​un contesto iperinfiammatorio, come la sepsi e molto probabilmente il Covid-19, intrappolando i radicali idrossilici e il perossinitrito, mediante limitare le reazioni infiammatorie modulando le cascate di trasduzione intracellulare e modificando l'espressione di alcuni geni. Ciò è stato confermato e precisato nel caso del Covid-19 da una recentissima pubblicazione.

Diverse vie di somministrazione sono state utilizzate per l'idrogeno, sono state ampiamente implementate in clinica. I più utilizzati oggi, sia negli animali che negli studi clinici sull'uomo, sono l'ingestione di acqua potabile arricchita di idrogeno e l'inalazione di una miscela di gas contenente fino al 4% di idrogeno. La via inalatoria consente la somministrazione di quantità molto maggiori di H2 rispetto all'ingestione di acqua arricchita con H2. Infatti, come riporta Ohta, l'inalazione permette di mantenere permanentemente un'alta concentrazione di H2 nei compartimenti liquidi, mentre, meno di un'ora dopo l'ingestione di acqua arricchita in H2, la concentrazione nell'organismo di idrogeno molecolare ritorna al suo livello di base .

La preparazione dell'acqua arricchita con H2 può avvenire in diversi modi, ed i consumatori vi hanno accesso nell'ambito dei prodotti “grande pubblico”, esclusi i prodotti per la salute, intesi come prodotti per il benessere o come integratori alimentari. Sul mercato francese sono disponibili diversi dispositivi per l'elettrolisi dell'acqua con marchio CE, che possono essere facilmente implementati a casa dai consumatori interessati (vedere ad esempio http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- water-generator / o https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). L'acqua idrogenata può anche essere prodotta industrialmente per elettrolisi, e distribuita sotto forma di sacchetti di alluminio flessibili (vedi ad esempio https://susosuwater.com/products/packages). Infine, il consumatore può produrre da solo la sua acqua idrogenata, sciogliendo una pastiglia di magnesio metallico in una tazza (vedi ad esempio https://drinkhrw.com/, che ci fornirà le compresse da 80 mg di Mg metallo). Il Mg metallico reagisce spontaneamente con l'acqua, secondo la reazione Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Quest'ultimo approccio permette di avere una sovrasaturazione dell'idrogeno per circa 10 minuti, poi la concentrazione di H2 ritorna al limite di saturazione (800 micromoli/L), con un'emivita di un'ora successiva. Gli investigatori raccomanderanno quindi al paziente di sciogliere una compressa di Mg in 250 ml di acqua due volte al giorno, di bere quanta più acqua possibile (idealmente almeno 200 ml) immediatamente dopo aver sciolto questa compressa (circa 90 ml/s), e il riposare il prima possibile, pur rimanendo nei limiti di un'ingestione ritenuta confortevole dal paziente.

Nessun effetto collaterale della somministrazione di H2 potrebbe essere dimostrato dai numerosi studi preclinici e clinici. Alcuni studi sono stati effettuati anche con miscele di gas ad alta pressione (60 bar) contenenti il ​​49% di H2, che corrisponde a una somministrazione di H2 notevolmente maggiore rispetto all'inalazione di miscele con il 4% di H2 a pressione atmosferica, e quindi anche più di quanto si possa somministrato per ingestione (questo avveniva durante esperimenti di immersione profonda, la miscela veniva utilizzata per prevenire la malattia da decompressione e i trombi arteriosi. Ci sono tracce su https://clinicaltrials.gov/ di 20 studi clinici che comportano l'inalazione o l'ingestione di idrogeno, ma ce ne sono di più a livello globale, poiché la ricerca in questo settore è molto più attiva in Giappone, di cui non tutti gli studi sono elencati su questo sito, e più recentemente in Cina, dove sono state avviate due sperimentazioni sul beneficio dell'inalazione di H2 in Covid-19 con un metodo originale, una delle quali è ancora in corso. Una prima pubblicazione evidenzia l'effetto protettivo contro le complicanze del Covid inalando una miscela contenente il 66% di H2. Per quanto riguarda l'ingestione di acqua arricchita in H2, Ohta elenca numerosi studi clinici. Gli stessi ricercatori hanno effettuato una revisione della letteratura, che ha trovato un totale di 410 pazienti inclusi in studi clinici che prevedevano l'ingestione di acqua arricchita in H2. Tra i recenti studi la cui metodologia è simile a quella che gli investigatori stanno prendendo in considerazione, i ricercatori notano uno studio giapponese randomizzato in doppio cieco che includeva 178 pazienti con malattia di Parkinson, i pazienti nel braccio interventistico hanno ricevuto 1 L di acqua satura di H2 per 48 settimane: non sono stati rilevati effetti collaterali. Infine, si noti la recente mini-revisione che conclude che l'ingestione di acqua sovrasatura di H2 (e contenente anche citrullina) è di potenziale interesse per COVID-19.

Infine, va notato che la FDA ha pubblicato una nota che classifica l'acqua arricchita di idrogeno come GRAS (Generally Regarded As Safe), vedi http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf e più specificamente ha pubblicato una nota che accetta le compresse progettate da DrinkHRW come "Nuovo ingrediente dietetico", specificando le condizioni d'uso che i ricercatori implementeranno in questo progetto.

Dalla scoperta dei primi casi di Covid-19 in Cina sono state adottate diverse strategie per contenere la risposta infiammatoria dei pazienti attraverso approcci antiossidanti. In questo contesto, almeno tre studi pilota [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] e uno studio clinico multicentrico [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = idrogeno + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] sono stati lanciati in Cina da gennaio 2020, utilizzando le proprietà riducenti dell'idrogeno molecolare. I primi risultati di questi studi sono stati molto incoraggianti, tanto che le autorità sanitarie cinesi hanno inserito l'idrogenoterapia nelle linee guida sulla gestione dei pazienti ricoverati con Covid-19 moderato [Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7), Commissione Sanitaria Nazionale e Amministrazione Statale della Medicina Tradizionale Cinese. 3 marzo 2020].