Bewertung der täglichen Aufnahme von 0,5 l mit molekularem Wasserstoff gesättigtem Wasser für 21 Tage bei ambulant behandelten COVID-19-Patienten (HYDRO COVID)

AKTUELLER WISSENSSTAND ZUR PATHOLOGIE:

SARS-CoV-2 ist der Erreger einer neuen infektiösen Atemwegserkrankung namens Covid-19 (für CoronaVirus Disease 2019), die vor allem durch potenziell schwere und tödliche Lungenschäden gekennzeichnet ist. Die Schwere der mit dieser Pathologie verbundenen klinischen Symptome erfordert eine Krankenhauseinweisung von etwa 20 % der Patienten, von denen 5 bis 10 % auf der Intensivstation aufgenommen werden. Die schwereren Formen treten zwar hauptsächlich bei Menschen über 60 Jahren auf, treten aber auch bei jüngeren Patienten auf, von denen die meisten von Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck (30 %), Diabetes (17 %) oder kardiovaskulären Pathologien (15 %) betroffen sind. Die Sterblichkeit aufgrund dieser Infektion variiert je nach Serie zwischen 2 und 14 %. Die schwersten Fälle dieser Pathologie beginnen mit Dyspnoe, die sich um den 7. bis 10. Tag der Krankheit schnell zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) verschlimmert, das eine mechanische Beatmung des Patienten auf der Intensivstation erfordert. und ist für die meisten Todesfälle verantwortlich. ARDS ist ein aktives Merkmal schwerer Formen der Sars-Cov-2-Infektion, das direkt mit der Mortalität dieser Infektion verbunden ist. Der klinisch-radiologische Aspekt ist nicht spezifisch für andere Ätiologien von ARDS. Bestimmte biologische Parameter deuten auf eine massive und plötzliche Freisetzung von Zytokinen (hauptsächlich Interleukine IL-6, IL-8 und IL-10) als Folge eines Syndroms der Makrophagenaktivierung hauptsächlich auf pulmonaler Ebene hin. Dieser Zytokinsturm ist vergleichbar mit dem der sekundären hämophagozytischen Lymphohistiozytose, die bei etwa 4 % der Sepsis auftritt und in 50 % der Fälle von ARDS begleitet wird. Die Wirkung dieser Entzündungskaskade führt zu einem unkontrollierten Einströmen und einer Aktivierung von polynukleären und makrophagen Zellen mit einer Hyperproduktion von Sauerstoff-abgeleiteten freien Radikalen. Diese reaktiven Spezies schädigen die kapillare Alveolarmembran mit anfänglicher Hyperpermeabilität und sekundär mit Fibrose und Fibroblastenproliferation.

Mehrere therapeutische Studien zur Verringerung oder Kontrolle dieses Immunsturms sind im Gange (Anti-IL-6-Antikörper, Anti-r-IL6-Antikörper, Kortikosteroide).

VORGESCHLAGENE STRATEGIE, ZWECK UND NEUHEIT DER STUDIE:

Es gibt viele theoretische, präklinische und klinische Argumente dafür, dass die Verabreichung von molekularem Wasserstoff (H2) durch die ursprüngliche entzündungshemmende Wirkung von H2 helfen könnte, den Zytokinsturm zu vermeiden. Diese Argumente rechtfertigten den Start klinischer Studien, in denen die Inhalation von H2 vorgeschlagen wurde (die Forscher haben dem französischen Gesundheitsministerium (ANSM) ein Protokoll vorgelegt, das gerade vom ANSM akzeptiert wurde und das die Inhalation von H2 bei Patienten mit Covid-19 vorsieht). Beginn der Sauerstofftherapie). Wie im nächsten Abschnitt beschrieben wird, liefert die Inhalation deutlich mehr H2 als die Aufnahme von H2-gesättigtem Wasser. Allerdings stellt die Inhalation von H2 einen komplexen Eingriff dar, der in der Praxis erst spät in Erwägung gezogen werden kann, da er nur zum Wohle stationärer Patienten, typischerweise ergänzend zur Sauerstofftherapie, durchgeführt werden kann.

Die Argumente für das potenzielle Interesse von H2 an der Verhinderung der Folgen des Zytokinsturms gelten jedoch insbesondere ganz zu Beginn der Pathologie: Es wäre sehr nützlich, nicht die Folgen, sondern das Auftreten dieses Sturms verhindern zu können , was ein sehr frühes Eingreifen implizieren würde. Dieses Denken motiviert diese klinische Studie.

Die Hypothese der Ermittler ist, dass die frühzeitige Einnahme von mit H2 angereichertem Wasser durch seine entzündungshemmende Wirkung die Komplikationen von Covid-19 kurz-, mittel- und langfristig verhindern könnte. Die Ermittler haben keine Hinweise auf eine klinische Studie gefunden, die vorschlägt, diesen ursprünglichen Weg zu erforschen, der kein Medikament verwendet, sondern ein Produkt, das als Nahrungsergänzungsmittel klassifiziert und vermarktet wird.

Um diesen Effekt nachweisen zu können, ist es vorzuziehen, eine Population zu adressieren, in der die Prävalenz von Komplikationen hoch ist. Die Forscher haben sich daher entschieden, Patienten im Alter von über 60 oder 18 bis 59 Jahren mit mindestens einem Risikofaktor anzusprechen, bei denen die Komplikationsrate in der Größenordnung von 50 % liegt. Um die Wirkung einer sehr frühen Verabreichung von H2 zu untersuchen, beschränken sich die Ermittler auf Patienten ganz am Anfang der Pathologie, die nicht länger als 5 Tage symptomatisch sind, mit der Durchführung einer nasopharyngealen Probe für COVID-19, oder asymptomatische Kontaktpersonen bei denen COVID + durch RT-PCR oder Antigentest diagnostiziert wurde, die Ansteckung nicht älter als 10 Tage ist und die ohne Behandlung oder mit routinemäßiger Versorgung, die keine Sauerstofftherapie erfordert, zu Hause bleiben können. Die Patienten im interventionellen Arm werden sich H2 selbst verabreichen, indem sie 21 Tage lang 2 x 250 ml einnehmen, d. h. 0,5 l mit H2 angereichertes Wasser pro Tag, das sie selbst herstellen, indem sie 80-mg-Tabletten Mg-Metall (bereitgestellt von DrinkHRW) auflösen , British Columbia, Kanada): Dies war die Methode, die uns für die Selbstverabreichung zu Hause am einfachsten und am leichtesten umsetzbar erschien. Patienten in der Kontrollgruppe erhalten eine Placebo-Brausetablette mit der gleichen Dosis Mg, jedoch in ionischer Form, die bei Kontakt mit Wasser kein H2 erzeugen kann.

Der primäre Endpunkt wird ein zusammengesetzter Endpunkt sein, der eine Verschlechterung der Symptome (Dyspnoe und Müdigkeit), das Anlegen von 02, Krankenhausaufenthalte und Tod innerhalb von 12 bis 14 Tagen nach einer PCR-COVID-19 + -Diagnose kombiniert.

AKTUELLER WISSEN ÜBER DIE DURCH DAS PROTOKOLL VORGESEHENEN UNTERSUCHUNGEN:

Molekularer Wasserstoff (H2) wirkt auf den letzten Weg der komplexen Entzündungskaskade, die zum Zytokinsturm führt, indem er die zelluläre Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies hemmt.

Obwohl die erste Studie über die protektive Wirkung von Wasserstoff, über die in der Literatur berichtet wird, aus den 1970er Jahren stammt, ist es eine experimentelle Studie über die therapeutischen Wirkungen von molekularem Wasserstoff in einem Hirninfarktmodell bei Ratten, die wirklich den Ausgangspunkt für zahlreiche experimentelle Arbeiten bildete bei Tieren und Menschen. Diese Studie zeigte, dass eine Wasserstoffanreicherung (2–4%) der eingeatmeten Luft das Volumen der Nekrose, die aus einer experimentellen zerebralen Ischämie bei Ratten resultiert, signifikant verringert. Die Interpretation der Autoren war, dass die Schutzwirkung von molekularem Wasserstoff auf einer antioxidativen Wirkung beruht, die mit seinen reduzierenden Eigenschaften und seiner Fähigkeit, leicht durch Zellmembranen zu diffundieren, verbunden ist. Andere Studien zeigten jedoch schnell, dass die antioxidativen und antiradikalischen Eigenschaften von Wasserstoff allein nicht ausreichen, um die entzündungshemmenden und antiapoptotischen Wirkungen der Wasserstoffverabreichung zu erklären. So hat eine Studie gezeigt, dass Wasserstoff die intrazellulären Signalwege von Entzündungen hemmt, ohne dass es zu einer Wirkung gegen freie Radikale kommt.

Darüber hinaus begrenzt auch das Einatmen von Wasserstoff (2,9 %) die Aktivierung von Mastzellen. Schließlich zeigte eine Studie, dass zwei 60-minütige Inhalationssitzungen einer Gasmischung mit 2 % Wasserstoff es ermöglichten, Läsionen und Mortalität mehrerer Organe in einem Modell der generalisierten Entzündung bei Mäusen zu begrenzen. Dieselben Autoren haben gezeigt, dass die Inhalation von Wasserstoff das PaO2 / FiO2-Verhältnis wiederherstellt, sowohl in einem Mausmodell der Sepsis durch Blinddarmligatur als auch in einem Modell der durch Lipopolysaccharide (LPS) induzierten Lungenerkrankung. Angesichts der aktuellen Daten in der Literatur ermöglicht die Anwendung einer Behandlung mit molekularem Wasserstoff, viele potenziell schützende Mechanismen in einem hyperinflammatorischen Kontext, wie Sepsis und sehr wahrscheinlich Covid-19, durch das Einfangen von Hydroxylradikalen und Peroxynitrit, auszulösen Begrenzung von Entzündungsreaktionen durch Modulation intrazellulärer Transduktionskaskaden und durch Modifikation der Expression bestimmter Gene. Dies wurde im Fall von Covid-19 durch eine sehr aktuelle Veröffentlichung bestätigt und präzisiert.

Für Wasserstoff wurden mehrere Verabreichungswege verwendet, die in der Klinik weit verbreitet sind. Die heute am weitesten verbreiteten, sowohl bei Tieren als auch in klinischen Studien am Menschen, sind die Einnahme von mit Wasserstoff angereichertem Trinkwasser und die Inhalation eines Gasgemisches, das bis zu 4 % Wasserstoff enthält. Der Inhalationsweg ermöglicht die Verabreichung von viel größeren Mengen an H2 als die Einnahme von mit H2 angereichertem Wasser. Wie Ohta berichtet, ermöglicht die Inhalation tatsächlich, eine hohe H2-Konzentration in den Flüssigkeitskompartimenten dauerhaft aufrechtzuerhalten, während weniger als eine Stunde nach der Einnahme von mit H2 angereichertem Wasser die Konzentration von molekularem Wasserstoff im Organismus auf ihren Grundwert zurückkehrt .

Die Zubereitung von mit H2 angereichertem Wasser kann auf verschiedene Weise erfolgen, und die Verbraucher haben im Zusammenhang mit Produkten der „allgemeinen Öffentlichkeit“ Zugang dazu, ausgenommen Gesundheitsprodukte, die als Wohlfühlprodukte oder Nahrungsergänzungsmittel gelten. Auf dem französischen Markt sind mehrere CE-gekennzeichnete Wasserelektrolysegeräte erhältlich, die von interessierten Verbrauchern leicht zu Hause implementiert werden können (siehe zum Beispiel http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- Wassergenerator / oder https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Hydriertes Wasser kann auch industriell durch Elektrolyse hergestellt und in Form von flexiblen Aluminiumbeuteln vertrieben werden (siehe zum Beispiel https://susosuwater.com/products/packages). Schließlich kann der Verbraucher sein gehärtetes Wasser selbst herstellen, indem er eine Tablette Magnesiummetall in einem Becher auflöst (siehe zum Beispiel https://drinkhrw.com/, die uns die 80-mg-Tabletten von Mg-Metall liefern wird). Mg-Metall reagiert spontan mit Wasser gemäß der Reaktion Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Dieser letzte Ansatz ermöglicht eine Wasserstoffübersättigung für etwa 10 Minuten, dann kehrt die H2-Konzentration zur Sättigungsgrenze (800 Mikromol / L) zurück, mit einer Halbwertszeit von einer Stunde danach. Die Prüfärzte werden daher dem Patienten empfehlen, zweimal täglich eine Mg-Tablette in 250 ml Wasser aufzulösen, unmittelbar nach dem Auflösen dieser Tablette so viel Wasser wie möglich (idealerweise mindestens 200 ml) zu trinken (ca. 90 ml/s) und die ruhen Sie sich so schnell wie möglich aus und bleiben Sie dabei innerhalb der Grenzen einer Einnahme, die der Patient als angenehm erachtet.

Durch die zahlreichen präklinischen und klinischen Studien konnten keine Nebenwirkungen der H2-Gabe nachgewiesen werden. Einige Studien wurden sogar mit Hochdruck-Gasgemischen (60 bar) mit 49 % H2 durchgeführt, was einer erheblich höheren H2-Gabe entspricht als die Inhalation von Gemischen mit 4 % H2 bei Atmosphärendruck und daher sogar mehr als möglich ist durch Einnahme verabreicht (dies war während Tieftauchexperimenten, die Mischung wurde verwendet, um Dekompressionskrankheit und arterielle Thromben zu verhindern. Unter https://clinicaltrials.gov/ gibt es Spuren von 20 klinischen Studien, bei denen es um die Inhalation oder Einnahme von Wasserstoff geht, aber es gibt weltweit mehr, da die Forschung auf diesem Gebiet in Japan viel aktiver ist und nicht alle Studien aufgeführt sind auf dieser Website und in jüngerer Zeit in China, wo zwei Studien zum Nutzen der Inhalation von H2 bei Covid-19 durch eine originelle Methode gestartet wurden, von denen eine noch im Gange ist. Eine erste Veröffentlichung hebt die Schutzwirkung gegen die Komplikationen von Covid durch das Einatmen einer Mischung hervor, die 66% H2 enthält. Bezüglich der Einnahme von mit H2 angereichertem Wasser listet Ohta zahlreiche klinische Studien auf. Die Forscher führten selbst eine Literaturrecherche durch, bei der insgesamt 410 Patienten in klinische Studien mit der Einnahme von mit H2 angereichertem Wasser eingeschlossen wurden. Unter den jüngsten Studien, deren Methodik der von den Forschern in Betracht gezogenen ähnlich ist, erwähnen die Forscher eine japanische doppelblinde, randomisierte Studie mit 178 Patienten mit Parkinson-Krankheit, Patienten im Interventionsarm erhielten 48 Wochen lang 1 Liter H2-gesättigtes Wasser: es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Beachten Sie schließlich den jüngsten Mini-Review, der zu dem Schluss kommt, dass die Einnahme von Wasser, das mit H2 übersättigt ist (und auch Citrullin enthält), von potenziellem Interesse für COVID-19 ist.

Schließlich sei darauf hingewiesen, dass die FDA eine Notiz veröffentlicht hat, in der mit Wasserstoff angereichertes Wasser als GRAS (Generally Regarded As Safe) klassifiziert wird, siehe http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf, und insbesondere eine Notiz veröffentlicht hat, in der sie akzeptiert wird die von DrinkHRW als "New Dietary Ingredient" konzipierten Tabletten, die die Anwendungsbedingungen spezifizieren, die die Forscher in diesem Projekt umsetzen werden.

Seit der Entdeckung der ersten Fälle von Covid-19 in China wurden verschiedene Strategien entwickelt, um die Entzündungsreaktion von Patienten durch antioxidative Ansätze einzudämmen. In diesem Zusammenhang mindestens drei Pilotstudien [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] und eine multizentrische klinische Studie [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] werden seit Januar 2020 in China eingeführt und nutzen die reduzierenden Eigenschaften von molekularem Wasserstoff. Die ersten Ergebnisse dieser Studien waren so ermutigend, dass die chinesischen Gesundheitsbehörden die Wasserstofftherapie in die Leitlinien für die Behandlung von Patienten aufgenommen haben, die mit mittelschwerem Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden [Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7), Nationale Gesundheitskommission und Staatliche Verwaltung für Traditionelle Chinesische Medizin. 3. März 2020].