Évaluation de l'apport journalier de 0,5 L d'eau saturée en hydrogène moléculaire pendant 21 jours chez des patients COVID-19 traités en soins ambulatoires (HYDRO COVID)

ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES SUR LA PATHOLOGIE :

Le SRAS-CoV-2 est l'agent causal d'une nouvelle maladie respiratoire infectieuse appelée Covid-19 (pour CoronaVirus Disease 2019) qui se caractérise principalement par des lésions pulmonaires potentiellement graves et mortelles. La gravité des signes cliniques associés à cette pathologie nécessite l'hospitalisation d'environ 20 % des patients, dont 5 à 10 % seront admis en réanimation. Les formes les plus sévères, bien que majoritairement observées chez les personnes de plus de 60 ans, surviennent également chez des patients plus jeunes, majoritairement atteints de comorbidités telles que l'hypertension (30%), le diabète (17%) ou les pathologies cardiovasculaires (15%). La mortalité due à cette infection varie selon les séries entre 2 et 14 %. Les cas les plus sévères de cette pathologie débutent par une dyspnée qui s'aggrave rapidement vers le 7ème au 10ème jour de la maladie en Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) qui nécessite une ventilation mécanique du patient en réanimation. et est responsable de la majorité des décès. Le SDRA est une caractéristique active des formes sévères d'infection à Sars-Cov-2, directement liée à la mortalité de cette infection. L'aspect clinico-radiologique n'est pas spécifique aux autres étiologies du SDRA. Certains paramètres biologiques suggèrent une libération massive et brutale de cytokines (interleukines IL-6, IL-8 et IL-10 principalement) secondaire à un syndrome d'activation des macrophages principalement au niveau pulmonaire. Cette tempête de cytokines est comparable à celle de la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire qui survient dans environ 4 % des sepsis et s'accompagne, dans 50 % des cas, d'un SDRA. L'effet de cette cascade inflammatoire conduit à un afflux incontrôlé et à l'activation des cellules polynucléaires et macrophages avec hyperproduction de radicaux libres dérivés de l'oxygène. Ces espèces réactives vont endommager la membrane alvéolaire capillaire avec initialement une hyperperméabilité, et secondairement avec une fibrose et une prolifération des fibroblastes.

Plusieurs essais thérapeutiques visant à réduire ou contrôler cette tempête immunitaire sont en cours (anticorps anti-IL-6, anticorps anti-r IL6, corticoïdes).

STRATEGIE PROPOSEE, OBJET ET NOUVEAUTE DE L'ETUDE :

De nombreux arguments théoriques, précliniques et cliniques suggèrent que l'administration d'hydrogène moléculaire (H2) pourrait, par l'effet anti-inflammatoire original de H2, aider à éviter la tempête de cytokines. Ces arguments ont justifié le lancement d'essais cliniques proposant l'inhalation de H2 (les investigateurs ont soumis à l'ANSM un protocole, qui vient d'être accepté par l'ANSM, prévoyant l'inhalation de H2 chez les patients Covid-19 à le début de l'oxygénothérapie). Comme cela sera décrit dans la section suivante, l'inhalation libère beaucoup plus de H2 que l'ingestion d'eau saturée en H2. Cependant, l'inhalation d'H2 implique une intervention complexe, qui en pratique ne peut être envisagée que tardivement, car elle ne peut être mise en œuvre qu'au profit des patients hospitalisés, typiquement en complément de l'oxygénothérapie.

Cependant, les arguments en faveur de l'intérêt potentiel de H2 pour prévenir les conséquences de la tempête de cytokines s'appliquent particulièrement au tout début de la pathologie : il serait très utile de pouvoir prévenir non pas les conséquences, mais la survenue de cette tempête , ce qui impliquerait une intervention très précoce. C'est cette réflexion qui motive cet essai clinique.

L'hypothèse des enquêteurs est que l'ingestion précoce d'eau enrichie en H2, par son effet anti-inflammatoire, pourrait prévenir les complications du Covid-19 à court, moyen et long terme. Les investigateurs n'ont trouvé aucune preuve d'une quelconque étude clinique proposant d'explorer cette voie originale, qui n'utilise pas un médicament, mais un produit classé et commercialisé comme complément alimentaire.

Pour pouvoir mettre en évidence cet effet, il est préférable de s'adresser à une population dans laquelle la prévalence des complications est élevée. Les investigateurs ont donc choisi de cibler les patients âgés de plus de 60 ans ou de 18 à 59 ans présentant au moins un facteur de risque, chez qui le taux de complication est de l'ordre de 50 %. Pour explorer l'effet d'une administration très précoce de H2, les enquêteurs se limiteront à des patients au tout début de la pathologie, symptomatiques depuis pas plus de 5 jours avec la réalisation d'un prélèvement nasopharyngé pour le COVID-19, ou des sujets contacts asymptomatiques. diagnostiqués COVID+ par RT-PCR ou test antigénique, la contagion ne datant pas de plus de 10 jours, et qui peuvent rester à domicile, sans traitement ou avec des soins courants ne nécessitant pas d'oxygénothérapie. Les patients du bras interventionnel s'auto-administreront H2, en ingérant 2 x 250 mL pendant 21 jours, soit 0,5 L d'eau enrichie en H2 par jour, qu'ils fabriqueront eux-mêmes en dissolvant des comprimés de 80 mg de Mg métal (fourni par DrinkHRW , British Columbia, Canada) : c'est la méthode qui nous a semblé la plus simple et la plus facile à mettre en œuvre pour l'auto-administration à domicile. Les patients du groupe témoin recevront un comprimé placebo effervescent contenant la même dose de Mg, mais sous forme ionique, incapable de générer de l'H2 au contact de l'eau.

Le critère de jugement principal sera un critère composite associant aggravation des symptômes (dyspnée et fatigue), mise à 02, hospitalisations et décès survenant dans les 12 à 14 jours suivant un diagnostic PCR COVID-19+.

CONNAISSANCES ACTUELLES SUR LES EXPLORATIONS PREVUES PAR LE PROTOCOLE :

L'hydrogène moléculaire (H2) agit sur la voie finale de la cascade inflammatoire complexe conduisant à la tempête de cytokines, en inhibant l'action cellulaire des espèces réactives de l'oxygène.

Bien que la première étude sur les effets protecteurs de l'hydrogène rapportée dans la littérature remonte aux années 1970, c'est une étude expérimentale sur les effets thérapeutiques de l'hydrogène moléculaire dans un modèle d'infarctus cérébral chez le rat qui a véritablement constitué le point de départ de nombreux travaux expérimentaux. chez les animaux et les humains. Cette étude a montré que l'enrichissement en hydrogène (2 à 4 %) de l'air inspiré diminue significativement le volume de nécrose résultant d'une ischémie cérébrale expérimentale chez le rat. L'interprétation des auteurs était que l'effet protecteur de l'hydrogène moléculaire était dû à une action antioxydante liée à ses propriétés réductrices et à sa capacité à diffuser facilement à travers les membranes cellulaires. Cependant, d'autres études ont rapidement montré que les propriétés antioxydantes et anti-radicalaires de l'hydrogène seul ne suffisent pas à expliquer les effets anti-inflammatoires et anti-apoptotique de l'administration d'hydrogène. Ainsi, une étude a montré que l'hydrogène inhibe les voies de signalisation intracellulaires de l'inflammation sans impliquer d'effets anti-radicaux libres.

De plus, l'inhalation d'hydrogène (2,9 %) limite également l'activation des mastocytes. Enfin, une étude a montré que deux séances d'inhalation de 60 minutes d'un mélange gazeux contenant 2 % d'hydrogène permettaient de limiter les lésions et la mortalité de plusieurs organes dans un modèle d'inflammation généralisée chez la souris. Les mêmes auteurs ont montré que l'inhalation d'hydrogène restaure le rapport PaO2/FiO2, aussi bien dans un modèle murin de sepsis par ligature cæcale que dans un modèle de maladie pulmonaire induite par les lipopolysaccharides (LPS). Au vu des données actuelles de la littérature, l'application d'un traitement à l'hydrogène moléculaire permet de déclencher de nombreux mécanismes potentiellement protecteurs dans un contexte hyperinflammatoire, comme le sepsis et très probablement le Covid-19, en piégeant les radicaux hydroxyles et le peroxynitrite, en limiter les réactions inflammatoires en modulant les cascades de transduction intracellulaire et en modifiant l'expression de certains gènes. Cela a été confirmé et précisé dans le cas du Covid-19 par une publication très récente.

Plusieurs voies d'administration ont été utilisées pour l'hydrogène, elles ont été largement mises en œuvre en clinique. Les plus utilisées aujourd'hui, tant chez l'animal que dans les essais cliniques chez l'homme, sont l'ingestion d'eau de boisson enrichie en hydrogène et l'inhalation d'un mélange gazeux contenant jusqu'à 4 % d'hydrogène. La voie d'inhalation permet l'administration de quantités beaucoup plus importantes de H2 que l'ingestion d'eau enrichie en H2. En effet, comme le rapporte Ohta, l'inhalation permet de maintenir en permanence une forte concentration en H2 dans les compartiments liquides, alors que moins d'une heure après l'ingestion d'eau enrichie en H2, la concentration dans l'organisme en hydrogène moléculaire revient à sa valeur de base .

La préparation d'eau enrichie en H2 peut se faire de plusieurs manières, et les consommateurs y ont accès dans le cadre de produits "grand public", hors produits de santé, considérés comme des produits de bien-être ou comme des compléments alimentaires. De multiples appareils d'électrolyse de l'eau marqués CE sont disponibles sur le marché français, ils peuvent facilement être mis en œuvre à domicile par les consommateurs intéressés (voir par exemple http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- générateur d'eau / ou https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). L'eau hydrogénée peut également être produite industriellement par électrolyse, et distribuée sous forme de poches souples en aluminium (voir par exemple https://susosuwater.com/products/packages). Enfin, le consommateur peut produire lui-même son eau hydrogénée, en dissolvant une pastille de magnésium métal dans une tasse (voir par exemple https://drinkhrw.com/, qui nous fournira les comprimés à 80 mg de Mg métal). Le Mg métal réagit spontanément avec l'eau, selon la réaction Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Cette dernière approche permet d'avoir une sursaturation en hydrogène pendant environ 10 minutes, puis la concentration en H2 revient à la limite de saturation (800 micromoles/L), avec une demi-vie d'une heure ensuite. Les investigateurs recommanderont donc au patient de dissoudre un comprimé de Mg dans 250 mL d'eau deux fois par jour, de boire le plus d'eau possible (idéalement au moins 200 mL) immédiatement après la dissolution de ce comprimé (environ 90 mL/s), et le se reposer dès que possible, tout en restant dans les limites d'une ingestion jugée confortable par le patient.

Aucun effet secondaire de l'administration de H2 n'a pu être démontré par les nombreuses études précliniques et cliniques. Certaines études ont même été menées avec des mélanges gazeux à haute pression (60 bars) contenant 49% de H2, ce qui correspond à une administration de H2 considérablement plus importante que l'inhalation de mélanges à 4% de H2 à pression atmosphérique, et donc encore plus que ce qui peut être administré par ingestion (c'était lors d'expériences de plongée profonde, le mélange était utilisé pour prévenir les accidents de décompression et les thrombus artériels. Il existe des traces sur https://clinicaltrials.gov/ de 20 essais cliniques impliquant l'inhalation ou l'ingestion d'hydrogène, mais il y en a plus globalement, car la recherche dans ce domaine est beaucoup plus active au Japon, dont tous les essais ne sont pas répertoriés. sur ce site, et plus récemment en Chine, où deux essais sur le bénéfice de l'inhalation de H2 dans le Covid-19 par une méthode originale ont été lancés, dont l'un est toujours en cours. Une première publication met en évidence l'effet protecteur contre les complications du Covid en inhalant un mélange contenant 66% de H2. Concernant l'ingestion d'eau enrichie en H2, Ohta recense de nombreux essais cliniques. Les investigateurs ont eux-mêmes réalisé une revue de la littérature qui a retrouvé un total de 410 patients inclus dans des essais cliniques impliquant l'ingestion d'eau enrichie en H2. Parmi les essais récents dont la méthodologie est similaire à celle qu'envisagent les investigateurs, les investigateurs notent un essai japonais randomisé en double aveugle incluant 178 patients atteints de la maladie de Parkinson, les patients du bras interventionnel ont reçu 1 L d'eau saturée en H2 pendant 48 semaines : aucun effet secondaire n'a été noté. Notons enfin la mini-revue récente qui conclut que l'ingestion d'eau sursaturée en H2 (et contenant également de la citrulline) présente un intérêt potentiel dans le COVID-19.

Enfin, notons que la FDA a publié une note classant l'eau enrichie en hydrogène comme GRAS (Generally Regarded As Safe), voir http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf et plus spécifiquement publié une note acceptant les comprimés conçus par DrinkHRW comme "New Dietary Ingredient", en précisant les conditions d'utilisation que les investigateurs mettront en œuvre dans ce projet.

Depuis la découverte des premiers cas de Covid-19 en Chine, différentes stratégies ont été adoptées pour contenir la réponse inflammatoire des patients grâce à des approches antioxydantes. Dans ce cadre, au moins trois études pilotes [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] et une étude clinique multicentrique [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336462? Cond = hydrogène + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] sont lancés en Chine depuis janvier 2020, utilisant les propriétés réductrices de l'hydrogène moléculaire. Les premiers résultats de ces études ont été très encourageants, à tel point que les autorités sanitaires chinoises ont inclus l'hydrogénothérapie dans les directives sur la prise en charge des patients hospitalisés avec un Covid-19 modéré [Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7), Commission nationale de la santé et Administration d'État de la médecine traditionnelle chinoise. 3 mars 2020].