Utvärdering av det dagliga intaget av 0,5 L vatten mättat med molekylärt väte under 21 dagar hos COVID-19-patienter som behandlas i ambulerande vård (HYDRO COVID)

AKTUELLT KUNSKAP OM PATOLOGI:

SARS-CoV-2 är orsaken till en ny infektionssjukdom i luftvägarna som kallas Covid-19 (för CoronaVirus Disease 2019) som kännetecknas främst av potentiellt allvarliga och dödliga lungskador. Allvaret hos de kliniska tecknen i samband med denna patologi kräver sjukhusinläggning av cirka 20 % av patienterna, varav 5 till 10 % kommer att läggas in på intensivvård. De allvarligare formerna, även om de främst ses hos personer över 60 år, förekommer även hos yngre patienter, av vilka de flesta är drabbade av komorbiditeter som hypertoni (30 %), diabetes (17 %) eller kardiovaskulära patologier (15 %). Dödligheten på grund av denna infektion varierar beroende på serien mellan 2 och 14 %. De allvarligaste fallen av denna patologi börjar med dyspné som snabbt förvärras runt den 7:e till 10:e dagen av sjukdomen till Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) som kräver att patienten ventileras mekaniskt på intensivvårdsavdelningen. och är ansvarig för majoriteten av dödsfallen. ARDS är ett aktivt inslag i allvarliga former av Sars-Cov-2-infektion, direkt kopplat till dödligheten av denna infektion. Den klinisk-radiologiska aspekten är inte specifik för andra etiologier av ARDS. Vissa biologiska parametrar tyder på en massiv och plötslig frisättning av cytokiner (interleukinerna IL-6, IL-8 och IL-10 främst) sekundärt till ett syndrom av makrofagaktivering huvudsakligen på lungnivå. Denna cytokinstorm är jämförbar med den för sekundär hemofagocytisk lymfohistiocytos som förekommer i cirka 4 % av sepsis och åtföljs, i 50 % av fallen, av ARDS. Effekten av denna inflammatoriska kaskad leder till ett okontrollerat inflöde och aktivering av polynukleära och makrofagiska celler med hyperproduktion av syrehärledda fria radikaler. Dessa reaktiva arter kommer att skada det kapillära alveolära membranet med initialt hyperpermeabilitet, och sekundärt med fibros och fibroblastproliferation.

Flera terapeutiska försök som syftar till att minska eller kontrollera denna immunstorm pågår (anti-IL-6-antikroppar, anti-r-IL6-antikroppar, kortikosteroider).

FÖRESLAGEN STRATEGI, SYFTE OCH NYHET MED STUDIEN:

Det finns många teoretiska, prekliniska och kliniska argument som tyder på att administrering av molekylärt väte (H2) genom den ursprungliga antiinflammatoriska effekten av H2 skulle kunna bidra till att undvika cytokinstormen. Dessa argument motiverade lanseringen av kliniska prövningar som föreslog inandning av H2 (utredarna lämnade till det franska hälsoministeriet (ANSM) ett protokoll, som just har godkänts av ANSM, och som föreskriver inandning av H2 hos patienter med Covid-19 kl. början av syrgasbehandling). Som kommer att beskrivas i nästa avsnitt, avger inandning betydligt mer H2 än intag av vatten mättat med H2. Inandningen av H2 innebär dock ett komplext ingrepp, som i praktiken bara kan anses sent, eftersom det endast kan genomföras till förmån för inlagda patienter, typiskt sett utöver syrgasbehandling.

Argumenten för H2:s potentiella intresse av att förhindra konsekvenserna av cytokinstormen gäller dock särskilt i början av patologin: det skulle vara mycket användbart att kunna förhindra inte konsekvenserna, utan förekomsten av denna storm. , vilket skulle innebära ett mycket tidigt ingripande. Det är detta tänkande som motiverar denna kliniska prövning.

Utredarnas hypotes är att ett tidigt intag av vatten berikat med H2, genom sin antiinflammatoriska effekt, skulle kunna förhindra komplikationerna av Covid-19 på kort, medellång och lång sikt. Utredarna har inte hittat några bevis för någon klinisk studie som föreslår att utforska denna ursprungliga väg, som inte använder ett läkemedel, utan en produkt som klassificeras och marknadsförs som ett kosttillskott.

För att kunna påvisa denna effekt är det att föredra att vända sig till en population där förekomsten av komplikationer är hög. Utredarna har därför valt att rikta in sig på patienter över 60 eller 18 till 59 år med minst en riskfaktor, hos vilka komplikationsfrekvensen är i storleksordningen 50 %. För att undersöka effekten av en mycket tidig administrering av H2, kommer utredarna att begränsa sig till patienter i början av patologin, symtomatiska i högst 5 dagar med realiseringen av ett nasofaryngealt prov för COVID-19, eller asymtomatiska kontaktpersoner diagnostiserats med COVID+ genom RT-PCR eller antigentest, smittan dejting inte mer än 10 dagar, och som kan stanna hemma, utan behandling eller med rutinvård som inte kräver syrgasbehandling. Patienterna i interventionsarmen kommer att själva administrera H2, genom att inta 2 x 250 ml under 21 dagar, dvs 0,5 L vatten berikat med H2 per dag, som de kommer att tillverka själva genom att lösa upp 80 mg tabletter av Mg metall (levererade av DrinkHRW) , British Columbia, Kanada): detta var den metod som tycktes oss vara den enklaste och lättaste att implementera för självadministration hemma. Patienterna i kontrollgruppen kommer att få en brusande placebotablett innehållande samma dos av Mg, men i jonform, oförmögen att generera H2 vid kontakt med vatten.

Det primära effektmåttet kommer att vara ett sammansatt effektmått som kombinerar försämring av symtom (dyspné och trötthet), påläggande av 02, sjukhusinläggningar och dödsfall som inträffar inom 12 till 14 dagar efter en PCR COVID-19+ diagnos.

AKTUELL KUNSKAP OM DE UTFORSKNINGAR SOM FÖRESKRIVS I PROTOKOLLET:

Molekylärt väte (H2) verkar på den slutliga vägen av den komplexa inflammatoriska kaskaden som leder till cytokinstormen, genom att hämma den cellulära verkan av reaktiva syrearter.

Även om den första studien om de skyddande effekterna av väte som rapporterats i litteraturen går tillbaka till 1970-talet, är det en experimentell studie av de terapeutiska effekterna av molekylärt väte i en modell av hjärninfarkt hos råttor som verkligen utgjorde utgångspunkten för många experimentella arbeten hos djur och människor. Denna studie visade att väteberikning (2-4%) av inandad luft avsevärt minskar volymen av nekros till följd av experimentell cerebral ischemi hos råttor. Författarnas tolkning var att den skyddande effekten av molekylärt väte berodde på en antioxidantverkan kopplad till dess reducerande egenskaper och dess förmåga att lätt diffundera genom cellmembran. Andra studier visade dock snabbt att vätets antioxidant- och anti-fria radikalegenskaper inte är tillräckliga för att förklara de antiinflammatoriska och anti-apoptotiska effekterna av väteadministration. Således har en studie visat att väte hämmar de intracellulära signalvägarna för inflammation utan att involvera effekter mot fria radikaler.

Dessutom begränsar inandning av väte (2,9%) även aktiveringen av mastceller. Slutligen visade en studie att två 60-minuterssessioner med inandning av en gasblandning innehållande 2 % väte gjorde det möjligt att begränsa lesioner och dödlighet hos flera organ i en modell av generaliserad inflammation hos möss. Samma författare har visat att inandning av väte återställer PaO2/FiO2-förhållandet, både i en musmodell av sepsis genom cekal ligering och i en modell av lungsjukdom inducerad av lipopolysackarider (LPS). Med tanke på aktuella data i litteraturen gör tillämpningen av en behandling med molekylärt väte det möjligt att utlösa många potentiellt skyddande mekanismer i ett hyperinflammatoriskt sammanhang, såsom sepsis och mycket troligt Covid-19, genom att fånga in hydroxylradikaler och peroxinitrit, genom att begränsa inflammatoriska reaktioner genom att modulera intracellulära transduktionskaskader och genom att modifiera uttrycket av vissa gener. Detta har bekräftats och preciserats i fallet med Covid-19 av en mycket nyligen publicerad publikation.

Flera administreringsvägar har använts för väte, de har implementerats i stor utsträckning på kliniken. De mest använda idag, både på djur och i kliniska prövningar på människor, är intag av dricksvatten berikat med väte och inandning av en gasblandning som innehåller upp till 4 % väte. Inandningsvägen möjliggör administrering av mycket större mängder H2 än intag av H2-berikat vatten. Faktum är att, som Ohta rapporterar, gör inandning det möjligt att permanent upprätthålla en hög koncentration av H2 i vätskefacken, medan mindre än en timme efter intag av vatten berikat med H2, återgår koncentrationen av molekylärt väte i organismen till sin baslinje. .

Beredning av vatten berikat med H2 kan göras på flera sätt, och konsumenterna har tillgång till det i samband med "allmänna" produkter, exklusive hälsoprodukter, betraktade som välmående produkter eller som kosttillskott. Flera CE-märkta vattenelektrolysapparater finns tillgängliga på den franska marknaden, de kan enkelt implementeras hemma av intresserade konsumenter (se till exempel http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- vattengenerator / eller https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Hydrogenerat vatten kan även framställas industriellt genom elektrolys, och distribueras i form av flexibla aluminiumpåsar (se till exempel https://susosuwater.com/products/packages). Slutligen kan konsumenten producera sitt hydrerade vatten själv genom att lösa upp en tablett magnesiummetall i en kopp (se till exempel https://drinkhrw.com/, som kommer att förse oss med 80 mg tabletter av Mg metall). Mg metall reagerar spontant med vatten, enligt reaktionen Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Detta sista tillvägagångssätt tillåter en väteövermättnad i cirka 10 minuter, sedan återgår H2-koncentrationen till mättnadsgränsen (800 mikromol / L), med en halveringstid på en timme därefter. Utredarna kommer därför att rekommendera att patienten löser upp en Mg-tablett i 250 ml vatten två gånger om dagen för att dricka så mycket vatten som möjligt (helst minst 200 ml) omedelbart efter upplösning av denna tablett (cirka 90 ml/s), och vila så snart som möjligt, samtidigt som du håller dig inom gränserna för ett intag som patienten anser vara bekvämt.

Inga biverkningar av administrering av H2 kunde påvisas av de många prekliniska och kliniska studierna. Vissa studier har till och med utförts med högtrycksgasblandningar (60 bar) innehållande 49 % H2, vilket motsvarar en avsevärt större administrering av H2 än inandning av blandningar med 4 % H2 vid atmosfärstryck, och därför ännu mer än vad som kan vara administreras genom förtäring (detta var under djupdykningsexperiment, blandningen användes för att förhindra tryckfallssjuka och arteriella tromber. Det finns spår på https://clinicaltrials.gov/ av 20 kliniska prövningar som involverar inandning eller intag av väte, men det finns fler globalt, eftersom forskningen inom detta område är mycket mer aktiv i Japan, och inte alla prövningar är listade. på den här webbplatsen, och mer nyligen i Kina, där två försök om nyttan av inandning av H2 i Covid-19 med en originalmetod har lanserats, varav en fortfarande pågår. En första publikation belyser den skyddande effekten mot komplikationerna av Covid genom att inhalera en blandning som innehåller 66 % H2. När det gäller intag av vatten berikat med H2, listar Ohta många kliniska prövningar. Utredarna genomförde själva en litteraturgenomgång, som fann totalt 410 patienter inkluderade i kliniska prövningar som involverade intag av vatten berikat med H2. Bland de senaste försöken vars metodik liknar den som utredarna överväger, noterar utredarna en japansk dubbelblind randomiserad studie som inkluderade 178 patienter med Parkinsons sjukdom, patienter i interventionsarmen fick 1 L H2-mättat vatten under 48 veckor: inga biverkningar har noterats. Slutligen, notera den senaste minirecensionen som drar slutsatsen att intag av vatten övermättat med H2 (och som även innehåller citrullin) är av potentiellt intresse för COVID-19.

Slutligen bör det noteras att FDA har publicerat en notering som klassificerar väteberikat vatten som GRAS (Generally Regarded As Safe), se http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf och mer specifikt publicerat en not som accepterar tabletterna designade av DrinkHRW som "New Dietary Ingredient", som specificerar användningsvillkoren som utredarna kommer att implementera i detta projekt.

Sedan upptäckten av de första fallen av Covid-19 i Kina har olika strategier antagits för att begränsa det inflammatoriska svaret hos patienter genom antioxidantmetoder. I detta sammanhang minst tre pilotstudier [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] och en multicenter klinisk studie [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] har lanserats i Kina sedan januari 2020, med hjälp av molekylärt vätes reducerande egenskaper. De första resultaten av dessa studier har varit mycket uppmuntrande, i en sådan utsträckning att de kinesiska hälsomyndigheterna har inkluderat väteterapi i riktlinjerna för hantering av patienter inlagda på sjukhus med måttlig Covid-19 [Diagnos and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version) 7), National Health Commission & State Administration of Traditional Chinese Medicine. 3 mars 2020].