외래 치료를 받는 COVID-19 환자에서 21일 동안 분자 수소로 포화된 물 0.5L의 일일 섭취량 평가 (HYDRO COVID)

병리학에 대한 현재 지식 상태:

SARS-CoV-2는 잠재적으로 심각하고 치명적인 폐 손상을 특징으로 하는 Covid-19(CoronaVirus Disease 2019용)라는 새로운 감염성 호흡기 질환의 원인균입니다. 이 병리와 관련된 임상 징후의 심각성은 환자의 약 20%가 병원에 ​​입원해야 하며 그 중 5~10%는 집중 치료에 입원하게 됩니다. 보다 심각한 형태는 주로 60세 이상의 사람들에게 나타나지만 젊은 환자들에게도 발생하며, 이들 중 대부분은 고혈압(30%), 당뇨병(17%) 또는 심혈관 질환(15%)과 같은 동반 질환의 영향을 받습니다. 이 감염으로 인한 사망률은 시리즈에 따라 2~14% 사이로 다양합니다. 이 병리학의 가장 심각한 사례는 호흡곤란으로 시작하여 질병 발생 7~10일경에 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 급격히 악화되어 중환자실에서 환자에게 기계 환기가 필요합니다. 그리고 대부분의 죽음에 책임이 있습니다. ARDS는 심각한 형태의 Sars-Cov-2 감염의 활성 기능이며 이 감염의 사망률과 직접적으로 연결되어 있습니다. 임상-방사선학적 측면은 ARDS의 다른 병인에 특이하지 않습니다. 특정 생물학적 매개변수는 주로 폐 수준에서 대식세포 활성화 증후군에 이차적인 사이토카인(주로 인터류킨 IL-6, IL-8 및 IL-10)의 대량 및 갑작스러운 방출을 시사합니다. 이 사이토카인 폭풍은 패혈증의 약 4%에서 발생하고 사례의 50%에서 ARDS를 동반하는 이차성 혈구탐식성 림프조직구증가증과 비슷합니다. 이 염증 캐스케이드의 효과는 산소 유래 자유 라디칼의 과잉 생성과 함께 다핵 및 대식세포의 제어되지 않은 유입 및 활성화를 초래합니다. 이러한 반응성 종은 처음에는 과투과성으로 모세관 폐포 막을 손상시키고 이차적으로는 섬유화 및 섬유아세포 증식으로 손상시킵니다.

이 면역 폭풍을 줄이거나 제어하기 위한 여러 치료 시험이 진행 중입니다(항-IL-6 항체, 항-r IL6 항체, 코르티코스테로이드).

연구의 제안 전략, 목적 및 새로움:

분자 수소(H2)의 투여가 H2의 원래 항염증 효과에 의해 사이토카인 폭풍을 피하는 데 도움이 될 수 있다고 제안하는 많은 이론적, 전임상 및 임상적 주장이 있습니다. 이러한 주장은 H2 흡입을 제안하는 임상 시험의 시작을 정당화했습니다. 산소 요법의 시작). 다음 섹션에서 설명하겠지만 흡입은 H2로 포화된 물을 섭취하는 것보다 훨씬 더 많은 H2를 전달합니다. 그러나 H2 흡입은 일반적으로 산소 요법과 함께 입원 환자의 이익을 위해서만 시행될 수 있기 때문에 실제로는 늦게 고려될 수 있는 복잡한 개입을 포함합니다.

그러나 사이토카인 폭풍의 결과를 예방하는 데 있어 H2의 잠재적 관심에 찬성하는 주장은 특히 병리학의 맨 처음에 적용됩니다. , 이는 매우 초기 개입을 의미합니다. 이 임상 시험에 동기를 부여하는 것은 바로 이러한 생각입니다.

연구자들의 가설은 항염증 효과를 통해 H2가 풍부한 물을 조기에 섭취하면 단기, 중기 및 장기적으로 Covid-19의 합병증을 예방할 수 있다는 것입니다. 조사관은 약물을 사용하지 않고 식이 보충제로 분류되고 판매되는 제품을 사용하는 이 원래 경로를 탐색하도록 제안하는 임상 연구의 증거를 찾지 못했습니다.

이 효과를 입증할 수 있으려면 합병증의 유병률이 높은 인구를 대상으로 하는 것이 바람직합니다. 따라서 연구자들은 합병증 발생률이 50% 정도인 60세 이상 또는 18세에서 59세 사이의 환자를 대상으로 선택했습니다. 매우 초기 H2 투여의 효과를 알아보기 위해 조사관은 COVID-19에 대한 비인두 샘플의 실현으로 5일 이상 증상이 없는 병리학 초기의 환자 또는 무증상 접촉 대상자로 자신을 제한할 것입니다. RT-PCR 또는 항원 검사를 통해 COVID +로 진단되고, 전염 기간이 10일을 넘지 않으며, 치료 없이 또는 산소 요법이 필요하지 않은 일상적인 치료를 받으며 집에 있을 수 있는 사람. 중재적 치료군의 환자는 21일 동안 2 x 250mL를 섭취함으로써 H2를 자가 투여합니다. , 브리티시 컬럼비아, 캐나다): 이것은 집에서 자가 관리를 위해 구현하기 가장 간단하고 쉬운 방법으로 보였습니다. 대조군의 환자는 동일한 용량의 Mg를 함유하지만 이온 형태로 물과 접촉하여 H2를 생성할 수 없는 발포성 위약 정제를 받게 됩니다.

1차 종점은 증상 악화(호흡곤란 및 피로), 02, 입원 및 PCR COVID-19 + 진단 후 12~14일 이내에 발생하는 사망을 결합한 복합 종점입니다.

의정서에서 제공하는 탐색에 대한 현재 지식:

분자 수소(H2)는 반응성 산소 종의 세포 작용을 억제함으로써 사이토카인 폭풍으로 이어지는 복잡한 염증 캐스케이드의 최종 경로에 작용합니다.

문헌에 보고된 수소의 보호 효과에 대한 첫 번째 연구는 1970년대로 거슬러 올라가지만 실제로 수많은 실험 작업의 출발점을 구성한 쥐의 뇌경색 모델에서 분자 수소의 치료 효과에 대한 실험적 연구입니다. 동물과 인간에서. 이 연구는 흡입된 공기의 수소 농축(2-4%)이 쥐의 실험적 뇌 허혈로 인한 괴사의 부피를 상당히 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 저자의 해석은 분자 수소의 보호 효과는 환원 특성 및 세포막을 통해 쉽게 확산되는 능력과 관련된 항산화 작용 때문이라고 해석했습니다. 그러나 다른 연구에서는 수소 단독의 항산화 및 항 자유 라디칼 특성이 수소 투여의 항 염증 및 세포 사멸 방지 효과를 설명하기에 충분하지 않다는 것을 빠르게 보여주었습니다. 따라서 연구에 따르면 수소는 항 자유 라디칼 효과를 수반하지 않고 염증의 세포 내 신호 전달 경로를 억제합니다.

또한 수소 흡입(2.9%)도 비만 세포의 활성화를 제한합니다. 마지막으로, 연구에 따르면 2% 수소를 함유한 가스 혼합물을 60분 동안 두 번 흡입하면 생쥐의 전신 염증 모델에서 여러 장기의 병변과 사망률을 제한할 수 있었습니다. 동일한 저자는 수소 흡입이 맹장 결찰에 의한 패혈증 마우스 모델과 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 폐 질환 모델 모두에서 PaO2/FiO2 비율을 회복시킨다는 것을 보여주었습니다. 문헌의 현재 데이터를 고려할 때 분자 수소를 사용한 치료를 적용하면 패혈증 및 아마도 Covid-19와 같은 과염증 상황에서 하이드록실 라디칼과 퍼옥시니트라이트를 포획함으로써 잠재적으로 많은 보호 메커니즘을 촉발할 수 있습니다. 세포 내 형질 도입 캐스케이드를 조절하고 특정 유전자의 발현을 수정하여 염증 반응을 제한합니다. 이것은 매우 최근의 간행물에 의해 Covid-19의 경우에 확인되고 지정되었습니다.

수소에 대해 여러 가지 투여 경로가 사용되었으며 임상에서 널리 시행되었습니다. 오늘날 동물과 인간에 대한 임상 시험 모두에서 가장 널리 사용되는 방법은 수소가 풍부한 음용수 섭취와 최대 4%의 수소를 함유한 가스 혼합물을 흡입하는 것입니다. 흡입 경로를 통해 H2가 풍부한 물을 섭취하는 것보다 훨씬 더 많은 양의 H2를 투여할 수 있습니다. 실제로 Ohta가 보고한 바와 같이 흡입하면 액체 구획에서 H2의 고농도를 영구적으로 유지할 수 있는 반면, H2가 풍부한 물을 섭취한 후 1시간 이내에 유기체의 분자 수소 농도는 기준선으로 돌아갑니다. .

H2가 풍부한 물의 준비는 여러 가지 방법으로 수행될 수 있으며 소비자는 웰빙 제품 또는 식품 보조제로 간주되는 건강 제품을 제외한 "일반 대중" 제품의 맥락에서 물에 접근할 수 있습니다. 여러 CE 마크 물 전기분해 장치는 프랑스 시장에서 구할 수 있으며 관심 있는 소비자가 가정에서 쉽게 구현할 수 있습니다(예: http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- 물 생성기 / 또는 https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). 수소수는 또한 전기분해를 통해 산업적으로 생산할 수 있으며 유연한 알루미늄 백 형태로 유통될 수 있습니다(예: https://susosuwater.com/products/packages 참조). 마지막으로, 소비자는 컵에 금속 마그네슘 정제를 녹여 수소수를 직접 생산할 수 있습니다(예: https://drinkhrw.com/, 이는 Mg 금속 80mg 정제를 제공할 것입니다). Mg 금속은 Mg + 2H20 -> Mg(OH) 2 + H2 반응에 따라 물과 자발적으로 반응합니다. 이 마지막 접근법은 약 10분 동안 수소 과포화 상태를 유지한 다음 H2 농도가 포화 한계(800μmoles/L)로 돌아가고 그 후 반감기가 1시간이 되도록 합니다. 따라서 조사관은 환자에게 1일 2회 250mL의 물에 Mg 정제 1정을 용해하고 이 정제를 용해한 직후(약 90mL/s) 가능한 한 많은 물(이상적으로는 최소 200mL)을 마시도록 권장합니다. 환자가 편안하다고 생각하는 섭취 한도 내에서 가능한 한 빨리 휴식을 취하십시오.

H2 투여의 부작용은 수많은 전임상 및 임상 연구에서 입증되지 않았습니다. 일부 연구는 49% H2를 포함하는 고압 가스 혼합물(60bar)로 수행되었으며, 이는 대기압에서 4% H2 혼합물을 흡입하는 것보다 훨씬 더 많은 H2 투여에 해당하므로 가능한 것보다 훨씬 더 많습니다. 섭취에 의해 투여됨(이것은 심해 잠수 실험 중이었으며 혼합물은 감압병 및 동맥 혈전증을 예방하는 데 사용되었습니다. https://clinicaltrials.gov/에는 수소 흡입 또는 섭취와 관련된 20건의 임상 시험에 대한 흔적이 있지만 이 분야에 대한 연구가 일본에서 훨씬 더 활발하기 때문에 전 세계적으로 더 많이 있으며 모든 시험이 나열되지는 않습니다. 이 사이트와 더 최근에는 원래 방법으로 Covid-19에서 H2 흡입의 이점에 대한 두 가지 시험이 시작된 중국에서 그 중 하나가 아직 진행 중입니다. 첫 번째 간행물은 66% H2를 포함하는 혼합물을 흡입하여 Covid의 합병증에 대한 보호 효과를 강조합니다. H2가 풍부한 물 섭취와 관련하여 Ohta는 수많은 임상 시험을 나열합니다. 연구자들은 자체적으로 문헌 검토를 수행하여 H2가 풍부한 물 섭취와 관련된 임상 시험에 포함된 총 410명의 환자를 발견했습니다. 방법론이 조사관이 고려하고 있는 것과 유사한 최근 임상시험 중에서 조사관은 파킨슨병 환자 178명을 포함하는 일본 이중 맹검 무작위 임상시험에 주목하고 중재 치료군의 환자는 48주 동안 1L의 H2 포화수를 받았습니다. 부작용은 언급되지 않았습니다. 마지막으로, H2(및 시트룰린 포함)로 과포화된 물의 섭취가 COVID-19에 잠재적인 관심을 갖는다는 결론을 내린 최근의 미니 리뷰에 주목하십시오.

마지막으로 FDA는 수소가 풍부한 물을 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 간주됨)로 분류하는 메모를 게시했으며, http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf를 참조하고 보다 구체적으로 DrinkHRW가 "새로운 식이 성분"으로 설계한 정제는 조사관이 이 프로젝트에서 구현할 사용 조건을 지정합니다.

중국에서 Covid-19의 첫 번째 사례가 발견된 이후 항산화 접근법을 통해 환자의 염증 반응을 억제하기 위해 다양한 전략이 채택되었습니다. 이러한 맥락에서 최소 3개의 파일럿 연구 [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] 및 하나의 다기관 임상 연구 [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1]은 분자 수소의 환원 특성을 사용하여 2020년 1월부터 중국에서 출시되었습니다. 이러한 연구의 첫 번째 결과는 중국 보건 당국이 중등도 Covid-19로 입원한 환자 관리 지침에 수소 요법을 포함할 정도로 매우 고무적이었습니다. 7), 국가 보건 위원회 및 중약 국가 관리국. 2020년 3월 3일].