Vyhodnocení denního příjmu 0,5 l vody nasycené molekulárním vodíkem po dobu 21 dní u pacientů s COVID-19 léčených ambulantně (HYDRO COVID)

SOUČASNÝ STAV POZNÁNÍ O PATOLOGII:

SARS-CoV-2 je původcem nového infekčního respiračního onemocnění zvaného Covid-19 (pro CoronaVirus Disease 2019), které se vyznačuje především potenciálně závažným a smrtelným poškozením plic. Závažnost klinických příznaků spojených s touto patologií vyžaduje hospitalizaci přibližně 20 % pacientů, z nichž 5 až 10 % bude přijato na intenzivní péči. Závažnější formy, ačkoli se vyskytují hlavně u lidí starších 60 let, se vyskytují také u mladších pacientů, z nichž většina je postižena komorbiditami, jako je hypertenze (30 %), diabetes (17 %) nebo kardiovaskulární patologie (15 %). Úmrtnost na tuto infekci se pohybuje podle řady mezi 2 a 14 %. Nejzávažnější případy této patologie začínají dušností, která se rychle zhoršuje kolem 7. až 10. dne onemocnění v syndrom akutní respirační tísně (ARDS), který vyžaduje, aby byl pacient mechanicky ventilován na jednotce intenzivní péče. a je odpovědný za většinu úmrtí. ARDS je aktivním znakem těžkých forem infekce Sars-Cov-2, přímo spojený s mortalitou této infekce. Klinicko-radiologický aspekt není specifický pro jiné etiologie ARDS. Určité biologické parametry naznačují masivní a náhlé uvolňování cytokinů (především interleukinů IL-6, IL-8 a IL-10) sekundárně k syndromu aktivace makrofágů především na plicní úrovni. Tato cytokinová bouře je srovnatelná se sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózou, která se vyskytuje přibližně u 4 % sepse a je provázena v 50 % případů ARDS. Účinek této zánětlivé kaskády vede k nekontrolovanému přílivu a aktivaci polynukleárních a makrofagických buněk s hyperprodukcí volných radikálů odvozených od kyslíku. Tyto reaktivní druhy poškodí kapilární alveolární membránu s zpočátku hyperpermeabilitou a sekundárně s fibrózou a proliferací fibroblastů.

Probíhá několik terapeutických studií zaměřených na snížení nebo kontrolu této imunitní bouře (anti-IL-6 protilátky, anti-r IL6 protilátky, kortikosteroidy).

NAVRHOVANÁ STRATEGIE, ÚČEL A NOVINKA STUDIE:

Existuje mnoho teoretických, preklinických a klinických argumentů, které naznačují, že podávání molekulárního vodíku (H2) by mohlo původním protizánětlivým účinkem H2 pomoci vyhnout se bouři cytokinů. Tyto argumenty odůvodnily zahájení klinických studií navrhujících inhalaci H2 (výzkumníci předložili francouzskému ministerstvu zdravotnictví (ANSM) protokol, který byl právě přijat ANSM, který stanoví inhalaci H2 u pacientů s Covid-19 při zahájení oxygenoterapie). Jak bude popsáno v další části, inhalace dodává podstatně více H2 než požití vody nasycené H2. Inhalace H2 však představuje složitou intervenci, o které lze v praxi uvažovat až pozdě, neboť ji lze realizovat pouze ve prospěch hospitalizovaných pacientů, typicky vedle oxygenoterapie.

Argumenty ve prospěch potenciálního zájmu H2 na prevenci následků cytokinové bouře se však uplatní zejména na samém počátku patologie: bylo by velmi užitečné umět zabránit nikoli následkům, ale vzniku této bouře. , což by znamenalo velmi včasný zásah. Právě toto myšlení motivuje tuto klinickou studii.

Hypotéza vyšetřovatelů je, že brzké požití vody obohacené o H2 by díky jejímu protizánětlivému účinku mohlo krátkodobě, střednědobě i dlouhodobě předejít komplikacím Covid-19. Vyšetřovatelé nenašli žádný důkaz o žádné klinické studii navrhující prozkoumat tuto původní cestu, která nepoužívá lék, ale produkt klasifikovaný a uváděný na trh jako doplněk stravy.

Aby bylo možné tento účinek prokázat, je vhodnější oslovit populaci, ve které je prevalence komplikací vysoká. Výzkumníci se proto rozhodli zaměřit se na pacienty ve věku nad 60 nebo 18 až 59 let s alespoň jedním rizikovým faktorem, u kterých je míra komplikací řádově 50 %. Aby prozkoumali účinek velmi časného podání H2, omezí se vyšetřovatelé na pacienty na samém počátku patologie, symptomatické po dobu ne delší než 5 dní s realizací nasofaryngeálního vzorku na COVID-19, nebo asymptomatické kontaktní subjekty. s diagnózou COVID+ pomocí RT-PCR nebo antigenního testu, přičemž nákaza není datována déle než 10 dní a kteří mohou zůstat doma, bez léčby nebo s běžnou péčí nevyžadující kyslíkovou terapii. Pacienti v intervenčním rameni si budou sami podávat H2 požitím 2 x 250 ml po dobu 21 dnů, tj. 0,5 l vody obohacené o H2 denně, kterou si sami vyrobí rozpuštěním 80mg tablet Mg kovu (dodává DrinkHRW , Britská Kolumbie, Kanada): toto byla metoda, která se nám jevila jako nejjednodušší a nejsnáze implementovatelná pro samoadministraci doma. Pacienti v kontrolní skupině obdrží efervescentní placebo tabletu obsahující stejnou dávku Mg, ale v iontové formě, neschopnou generovat H2 při kontaktu s vodou.

Primárním cílovým parametrem bude složený cílový bod kombinující zhoršení příznaků (dušnost a únava), uvedení na 02, hospitalizace a úmrtí nastávající během 12 až 14 dnů po diagnóze COVID-19 + PCR.

SOUČASNÉ ZNALOSTI O PRŮZKUMÁCH POSKYTOVANÝCH PROTOKOLEM:

Molekulární vodík (H2) působí na konečné cestě komplexní zánětlivé kaskády vedoucí k cytokinové bouři tím, že inhibuje buněčné působení reaktivních forem kyslíku.

Ačkoli první studie o ochranných účincích vodíku uváděná v literatuře pochází ze 70. let 20. století, jedná se o experimentální studii o terapeutických účincích molekulárního vodíku na modelu mozkového infarktu u potkanů, která skutečně představovala výchozí bod pro řadu experimentálních prací. u zvířat a lidí. Tato studie ukázala, že obohacení vdechovaného vzduchu vodíkem (2-4 %) významně snižuje objem nekrózy vyplývající z experimentální mozkové ischemie u potkanů. Interpretace autorů byla taková, že ochranný účinek molekulárního vodíku byl způsoben antioxidačním působením spojeným s jeho redukčními vlastnostmi a schopností snadno difundovat přes buněčné membrány. Jiné studie však rychle ukázaly, že antioxidační vlastnosti a vlastnosti proti volným radikálům samotného vodíku nestačí k vysvětlení protizánětlivých a antiapoptotických účinků podávání vodíku. Studie tedy ukázala, že vodík inhibuje intracelulární signální dráhy zánětu, aniž by zahrnoval účinky proti volným radikálům.

Kromě toho inhalace vodíku (2,9 %) také omezuje aktivaci žírných buněk. Nakonec studie ukázala, že dvě 60minutové inhalace plynné směsi obsahující 2% vodíku umožnily omezit léze a mortalitu více orgánů v modelu generalizovaného zánětu u myší. Stejní autoři prokázali, že inhalace vodíku obnovuje poměr PaO2/FiO2, a to jak na myším modelu sepse ligací slepého střeva, tak na modelu plicního onemocnění indukovaného lipopolysacharidy (LPS). Vzhledem k aktuálním údajům v literatuře umožňuje aplikace léčby molekulárním vodíkem spustit mnoho potenciálně ochranných mechanismů v hyperzánětlivém kontextu, jako je sepse a velmi pravděpodobně Covid-19, zachycením hydroxylových radikálů a peroxynitritu. omezení zánětlivých reakcí modulací intracelulárních transdukčních kaskád a modifikací exprese určitých genů. To bylo potvrzeno a upřesněno v případě Covid-19 velmi nedávnou publikací.

Pro vodík bylo použito několik způsobů podávání, které byly široce implementovány na klinice. Nejpoužívanější je dnes jak u zvířat, tak v klinických studiích na lidech požívání pitné vody obohacené vodíkem a inhalace plynné směsi obsahující až 4 % vodíku. Inhalační cesta umožňuje podání mnohem většího množství H2 než požití vody obohacené H2. Ve skutečnosti, jak uvádí Ohta, inhalace umožňuje trvale udržovat vysokou koncentraci H2 v kapalných kompartmentech, zatímco méně než hodinu po požití vody obohacené o H2 se koncentrace molekulárního vodíku v organismu vrací na svou základní hodnotu. .

Vodu obohacenou H2 lze připravovat několika způsoby a spotřebitelé k ní mají přístup v rámci produktů „pro širokou veřejnost“, s výjimkou produktů pro zdraví, považovaných za produkty pro blahobyt nebo jako doplňky stravy. Na francouzském trhu je k dispozici několik zařízení na elektrolýzu vody s označením CE, které si mohou spotřebitelé, kteří projeví zájem, snadno implementovat doma (viz například http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- vodní generátor / nebo https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Hydrogenovanou vodu lze také průmyslově vyrábět elektrolýzou a distribuovat ve formě pružných hliníkových sáčků (viz například https://susosuwater.com/products/packages). Nakonec si spotřebitel může svou hydrogenovanou vodu vyrobit sám rozpuštěním tablety kovového hořčíku v šálku (viz například https://drinkhrw.com/, který nám poskytne 80mg tablety Mg kovu). Kov Mg spontánně reaguje s vodou, podle reakce Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Tento poslední přístup umožňuje dosáhnout přesycení vodíkem po dobu asi 10 minut, poté se koncentrace H2 vrátí k limitu nasycení (800 mikromolů / l), s poločasem rozpadu jednu hodinu poté. Vyšetřovatelé proto doporučí, aby si pacient dvakrát denně rozpustil jednu Mg tabletu ve 250 ml vody, aby vypil co nejvíce vody (ideálně alespoň 200 ml) ihned po rozpuštění této tablety (přibližně 90 ml/s). odpočiňte si co nejdříve, přičemž zůstaňte v mezích požití, které pacient považuje za pohodlné.

Četnými preklinickými a klinickými studiemi nebylo možné prokázat žádné vedlejší účinky podávání H2. Některé studie byly dokonce provedeny s vysokotlakými směsmi plynů (60 barů) obsahujícími 49 % H2, což odpovídá podstatně většímu podání H2 než inhalaci směsí se 4 % H2 při atmosférickém tlaku, a tedy dokonce většímu, než je možné. podávaná požitím (to bylo při hloubkových potápěčských experimentech, směs byla použita k prevenci dekompresní nemoci a arteriálních trombů. Na https://clinicaltrials.gov/ jsou stopy 20 klinických studií zahrnujících inhalaci nebo požití vodíku, ale existuje jich více globálně, protože výzkum v této oblasti je mnohem aktivnější v Japonsku, kde nejsou uvedeny všechny studie. na této stránce a nedávno v Číně, kde byly zahájeny dvě studie o přínosu inhalace H2 u Covid-19 originální metodou, z nichž jedna stále probíhá. První publikace zdůrazňuje ochranný účinek proti komplikacím Covidu inhalací směsi obsahující 66 % H2. Pokud jde o požití vody obohacené o H2, Ohta uvádí četné klinické studie. Vyšetřovatelé sami provedli rešerši literatury, která nalezla celkem 410 pacientů zařazených do klinických studií zahrnujících požití vody obohacené o H2. Mezi nedávnými studiemi, jejichž metodika je podobná té, kterou vyšetřovatelé zvažují, badatelé zaznamenali japonskou dvojitě zaslepenou randomizovanou studii zahrnující 178 pacientů s Parkinsonovou nemocí, pacienti v intervenční větvi dostávali 1 l vody nasycené H2 po dobu 48 týdnů: nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky. Nakonec si všimněte nedávné minirecenze, která dospěla k závěru, že požití vody přesycené H2 (a také obsahující citrulin) je potenciálním zájmem o COVID-19.

Nakonec je třeba poznamenat, že FDA zveřejnila poznámku klasifikující vodu obohacenou vodíkem jako GRAS (Generally Regarded As Safe), viz http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf a konkrétněji zveřejnila poznámku o přijetí tablety navržené společností DrinkHRW jako „Nová dietní složka“, upřesňující podmínky použití, které výzkumníci zavedou v tomto projektu.

Od objevení prvních případů Covid-19 v Číně byly přijaty různé strategie k potlačení zánětlivé reakce pacientů prostřednictvím antioxidačních přístupů. V této souvislosti byly provedeny alespoň tři pilotní studie [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] a jednu multicentrickou klinickou studii [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336462? Cond = vodík + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] jsou v Číně uvedeny na trh od ledna 2020, využívající redukční vlastnosti molekulárního vodíku. První výsledky těchto studií byly velmi povzbudivé do té míry, že čínské zdravotnické úřady začlenily vodíkovou terapii do pokynů pro léčbu pacientů hospitalizovaných se středně závažnou Covid-19 [Protokol diagnostiky a léčby pro novou koronavirovou pneumonii (zkušební verze 7), Národní zdravotní komise a státní správa tradiční čínské medicíny. 3. března 2020].