Ipilimumab 联合 Nivolumab 用于分子选择的去势抵抗性前列腺癌患者 (INSPIRE)

纳入标准：

为了有资格参与本研究，受试者必须满足以下所有标准：

1. 书面知情同意书。
2. 前列腺腺癌的组织学诊断。 没有组织学诊断的患者必须愿意接受活检以证明前列腺癌。
3. 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，转移性疾病定义为根据 RECIST1.1 标准可测量的疾病或存在根据 PCWG3 标准可评估的骨转移性疾病。 对于队列 1，可测量疾病是强制性的。
4. 免疫原性表型，由以下标准之一组成：1，错配修复缺陷和/或每 Mb > 7 个突变的高突变负荷（A 组）； 2，BRCA2 失活或 BRCAness 特征（簇 B）； 3，串联重复特征和/或 CDK12 双等位基因失活（簇 C）
5. 年龄≥18岁。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1。
7. PSA ≥ 2 纳克/毫升。
8. 在参与研究期间和最后一次治疗后 7 个月内愿意使用有效避孕方法的书面记录
9. 有记录的正在进行的去势血清睾酮 <50 ng/dL (<2.0 nM)。
10. 通过睾丸切除术和/或正在进行的促黄体激素释放激素 (LH-RH) 激动剂治疗接受过预先阉割。

11. 疾病进展：

    1. 使用 PCWG3 标准的 PSA
    2. 骨扫描：疾病进展定义为骨扫描上至少有 2 个新病灶。
    3. 由修改后的 RECIST 1.1 定义的软组织疾病进展。
    4. 疼痛恶化的临床进展和需要对骨转移进行姑息性放疗。

12. 具有可活检的转移性病灶并愿意接受基线*和治疗肿瘤活检以进行下一代测序和生物标志物分析。

    • 当从去势状态的活检中获得足够的 FFPE 材料时，可以申请豁免新的基线活检。

排除标准：

符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：

1. 队列 1 之前接受过检查点免疫疗法（CTLA-4 或 PD-1 和 PD-L1 拮抗剂）治疗。 对于队列 2，患者之前可能接受过单药 CTLA-4 或 PD-1 或​​ PD-L1 治疗。
2. 在试验进入/随机化进入研究前 4 周内进行手术或化疗。 除 GnRH 类似物疗法和骨质疏松症预防剂外，不允许使用任何其他前列腺癌疗法。
3. 进入试验前 2 周内接受过放射治疗。 高于 1 级或高于基线的辐射相关副作用。
4. 在进入试验/随机化之前的 4 周内参加过另一项介入性临床试验并同时使用任何研究药物进行过任何治疗。
5. 癫痫发作史或任何可能导致癫痫发作的情况，包括但不限于潜在的脑损伤、中风、原发性脑肿瘤、脑转移瘤或酒精中毒。
6. 未经治疗或有症状的脑或软脑膜受累。

7. 器官和骨髓功能不足的证据如下：

   1. 血红蛋白 <6.2 毫摩尔/升
   2. 中性粒细胞绝对计数 <1.0 x 109/L
   3. 血小板计数 < 75 x 109/L
   4. 白蛋白 <30 克/分升。
   5. AST / SGOT 和/或 ALT / SGPT ≥ 2.5 x ULN（如果存在肝转移，则≥ 5 x ULN）
   6. 总胆红素 ≥ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特病的患者除外）
   7. 血清肌酐 > 1.5 x ULN
8. 任何以下心脏标准； A。 节律传导或静息心电图形态的任何有临床意义的异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞） c. 在过去六个月内有过以下任何手术或病症的经历：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、充血性心力衰竭 NYHA ≥ Grade2 d。 无法控制的低血压定义为收缩压 (BP) <90mmHg 和/或舒张压 <50mmHg
9. 符合 Child-Pugh B 级或 C 级的具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化。
10. 临床相关自身免疫病史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎）。 任何其他合理怀疑禁忌使用纳武单抗或易普利姆玛或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症的其他发现。
11. 需要每天 >10 mg 泼尼松龙或 >0.5mg 地塞米松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇的长期皮质类固醇治疗。 进入试验前不能停止使用皮质类固醇的患者每天最多可服用 10mg 泼尼松龙或等效药物。 在皮质类固醇停药的情况下，需要在开始试验前进行为期 2 周（14 天）的洗脱并进行强制性 PSA 检查。 如果 PSA 与停止皮质类固醇前获得的值相比有所下降，则患者将不符合研究条件。 患者只能在确认 PSA 增加后才能进入研究。
12. 进入试验/随机分组前 3 年内除前列腺癌以外的恶性肿瘤，除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌和非肌肉浸润性膀胱癌。
13. 活动性第二恶性肿瘤，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌和非肌层浸润性膀胱癌除外。 在 PI 同意后，可能包括其他具有治愈意图的治疗恶性肿瘤，包括结直肠癌。
14. 除脱发和 1 级周围神经病变外，先前治疗未解决的临床显着毒性。
15. 无法遵守研究和后续程序。
16. 主要患有小细胞或神经内分泌前列腺癌的患者不符合条件。
17. 根据 RECIST1.1 没有可测量病变的患者，并且根据 PCWG3 标准对骨闪烁扫描进行超扫描无法评估的患者不符合资格