Ipilimumab met Nivolumab voor moleculair geselecteerde patiënten met castratieresistente prostaatkanker (INSPIRE)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Histologische diagnose van adenocarcinoom van de prostaat. Patiënten zonder histologische diagnose moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan om prostaatadenocarcinoom aan te tonen.
3. Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), gemetastaseerde ziekte gedefinieerd als meetbare ziekte volgens RECIST1.1-criteria of aanwezigheid van bot-metastatische ziekte evalueerbaar volgens PCWG3-criteria. Voor cohort 1 is meetbare ziekte verplicht.
4. Een immunogeen fenotype, bestaande uit een van de volgende criteria: 1, mismatch repair deficiëntie en/of een hoge mutatielast van >7 mutaties per Mb (cluster A); 2, BRCA2-inactivatie of BRCAness-handtekening (cluster B); 3, een tandem duplicatie handtekening en/of CDK12 biallelische inactivatie (cluster C)
5. Leeftijd ≥18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Gedocumenteerde bereidheid om een ​​effectief anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling
9. Gedocumenteerd doorlopend gecastreerd serumtestosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Eerder gecastreerd door orchidectomie en/of doorlopende behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonisten.

11. Voortgang van de ziekte door:

    1. PSA met behulp van PCWG3-criteria
    2. Botscan: ziekteprogressie zoals gedefinieerd door ten minste 2 nieuwe laesies op botscan.
    3. Progressie van wekedelenziekte gedefinieerd door gewijzigde RECIST 1.1.
    4. Klinische progressie met verergering van pijn en de noodzaak van palliatieve radiotherapie voor botmetastasen.

12. Een gemetastaseerde laesie met biopsie hebben en bereid zijn om een ​​baseline* en tijdens behandeling tumorbiopsie te ondergaan voor next-generation sequencing en biomarkeranalyses.

    • Wanneer er voldoende FFPE-materiaal beschikbaar is van een biopsie in gecastreerde toestand, kan een vrijstelling worden aangevraagd voor een nieuwe basisbiopsie.

Uitsluitingscriteria:

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Voorafgaande behandeling met checkpoint-immunotherapie (CTLA-4 of PD-1- en PD-L1-antagonisten) voor cohort 1. Voor cohort 2 kunnen patiënten eerder zijn behandeld met monotherapie CTLA-4 of PD-1 of PD-L1.
2. Chirurgie of chemotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie in de studie. Alle andere therapieën voor prostaatkanker, anders dan GnRH-analoge therapie en middelen ter voorkoming van osteoporose, zijn niet toegestaan.
3. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Stralingsgerelateerde bijwerkingen hoger dan graad 1 of hoger dan de uitgangswaarde.
4. Deelname aan een andere interventionele klinische studie en elke gelijktijdige behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie.
5. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of een aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen, inclusief maar niet beperkt tot onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren, hersenmetastasen of alcoholisme.
6. Onbehandelde of symptomatische hersen- of leptomeningeale betrokkenheid.

7. Inadequate orgaan- en beenmergfunctie zoals blijkt uit:

   1. hemoglobine <6,2 mmol/L
   2. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 109/L
   3. Aantal bloedplaatjes < 75 x 109/L
   4. Albumine <30 g/dL.
   5. ASAT / SGOT en/of ALAT / SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
   6. Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN (behalve voor patiënt met gedocumenteerde ziekte van Gilbert)
   7. Serumcreatinine > 1,5 x ULN
8. Een van de volgende cardiale criteria; A. Elke klinisch significante afwijking in ritmegeleiding of morfologie van een rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok) c. Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande zes maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, congestief hartfalen NYHA ≥ Graad 2 d. Ongecontroleerde hypotensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg
9. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh klasse B of C, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
10. Voorgeschiedenis van klinisch relevante auto-immuunziekte (waaronder de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa). Elke andere bevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van nivolumab of ipilimumab of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of waardoor de patiënten een hoog risico lopen op behandelingscomplicaties.
11. Behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie van >10 mg prednisolon of >0,5 mg dexamethason per dag of een equivalente dosis van een ander ontstekingsremmend corticosteroïd. Patiënten bij wie corticosteroïden niet kunnen worden gestopt voordat ze aan de studie beginnen, mogen maximaal 10 mg prednisolon per dag of equivalent krijgen. In het geval van stopzetting van corticosteroïden is een wash-out van 2 weken (14 dagen) vereist met een verplichte PSA-controle voorafgaand aan het starten van de studie. Als de PSA is gedaald in vergelijking met de waarde die werd verkregen vóór het stoppen met corticosteroïden, komen patiënten niet in aanmerking voor onderzoek. Patiënten kunnen alleen deelnemen aan de studie met een bevestigde PSA-verhoging.
12. Andere maligniteiten dan prostaatkanker binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker en niet-spierinvasieve blaaskanker.
13. Actieve tweede maligniteit, behalve basale of plaveiselcelkanker en niet-spierinvasieve blaaskanker. Andere behandelde maligniteiten met curatieve intentie, waaronder colorectale kanker, kunnen worden opgenomen na toestemming van de PI.
14. Onopgeloste klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
15. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
16. Patiënten met overheersende kleincellige of neuro-endocriene prostaatkanker komen niet in aanmerking.
17. Patiënten zonder meetbare laesie volgens RECIST1.1, en met een superscan op botscintigrafie die niet evalueerbaar is volgens PCWG3-criteria, komen niet in aanmerking