Ipilimumab s nivolumabem pro molekulárně selektované pacienty s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (INSPIRE)

Kritéria pro zařazení:

Aby se mohl subjekt zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Histologická diagnostika adenokarcinomu prostaty. Pacienti, kteří nemají histologickou diagnózu, musí být ochotni podstoupit biopsii k prokázání adenokarcinomu prostaty.
3. Metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (mCRPC), metastatické onemocnění definované buď jako měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST1.1, nebo jako přítomnost kostního metastatického onemocnění hodnotitelné podle kritérií PCWG3. Pro kohortu 1 je měřitelná nemoc povinná.
4. Imunogenní fenotyp, sestávající z jednoho z následujících kritérií: 1, nedostatečná oprava chybného párování a/nebo vysoká mutace >7 mutací na Mb (shluk A); 2, deaktivace BRCA2 nebo podpis BRCAness (shluk B); 3, podpis tandemové duplikace a/nebo bialelická inaktivace CDK12 (shluk C)
5. Věk ≥18 let.
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Zdokumentovaná ochota používat účinný prostředek antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce léčby
9. Zdokumentovaná pokračující kastrace sérového testosteronu <50 ng/dl (<2,0 nM).
10. Podstoupil předchozí kastraci orchiektomií a/nebo pokračující léčbu agonistou luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LH-RH).

11. Progrese onemocnění:

    1. PSA využívající kritéria PCWG3
    2. Kostní sken: progrese onemocnění definovaná alespoň 2 novými lézemi na kostním skenu.
    3. Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná modifikovaným RECIST 1.1.
    4. Klinická progrese se zhoršující se bolestí a nutností paliativní radioterapie kostních metastáz.

12. Mít biopsii zjistitelné metastatické léze a ochota podstoupit základní* a léčebnou biopsii nádoru pro sekvenování nové generace a analýzy biomarkerů.

    • Když je k dispozici dostatek materiálu FFPE z biopsie v kastračním stavu, lze požádat o prominutí nové výchozí biopsie.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Předchozí léčba kontrolní imunoterapií (CTLA-4 nebo antagonisté PD-1 a PD-L1) pro kohortu 1. U kohorty 2 mohou mít pacienti předchozí léčbu monoterapií CTLA-4 nebo PD-1 nebo PD-L1.
2. Chirurgie nebo chemoterapie během 4 týdnů před vstupem do studie / randomizací do studie. Jakékoli jiné terapie rakoviny prostaty, jiné než terapie analogy GnRH a přípravky k prevenci osteoporózy, nejsou povoleny.
3. Radioterapie do 2 týdnů před zahájením studie. Nežádoucí účinky související s ozářením vyšší než stupeň 1 nebo vyšší než výchozí hodnota.
4. Účast v jiné intervenční klinické studii a jakákoli souběžná léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů před vstupem do studie/randomizací.
5. Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu, včetně, aniž by byl výčet omezující, základního poranění mozku, mrtvice, primárních mozkových nádorů, mozkových metastáz nebo alkoholismu.
6. Neléčené nebo symptomatické postižení mozku nebo leptomeningea.

7. Nedostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, o čemž svědčí:

   1. hemoglobin <6,2 mmol/l
   2. Absolutní počet neutrofilů <1,0 x 109/l
   3. Počet krevních destiček < 75 x 109/l
   4. Albumin <30 g/dl.
   5. AST/SGOT a/nebo ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   6. Celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN (kromě pacienta s prokázanou Gilbertovou chorobou)
   7. Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií; A. Jakékoli klinicky významné abnormality ve vedení rytmu nebo morfologie klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně) c. Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích šesti měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání NYHA ≥ 2. stupeň d. Nekontrolovaná hypotenze definovaná jako systolický krevní tlak (TK) <90 mmHg a/nebo diastolický TK <50 mmHg
9. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
10. Anamnéza klinicky relevantního autoimunitního onemocnění (včetně Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy). Jakýkoli jiný nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití nivolumabu nebo ipilimumabu nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienty vysokému riziku komplikací léčby.
11. Potřeba chronické léčby kortikosteroidy > 10 mg prednisolonu nebo > 0,5 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentní dávka jiného protizánětlivého kortikosteroidu. Pacienti, u kterých nelze před vstupem do studie vysadit kortikosteroidy, mají povoleno maximálně 10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalent. V případě vysazení kortikosteroidů je před zahájením studie vyžadována 2týdenní (14denní) eliminace s povinnou kontrolou PSA. Pokud se PSA snížilo ve srovnání s hodnotou získanou před vysazením kortikosteroidů, pacienti nebudou způsobilí pro studii. Pacienti mohou do studie vstoupit pouze s potvrzeným zvýšením PSA.
12. Malignity jiné než rakovina prostaty během 3 let před vstupem do studie / randomizací, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže a neinvazivního karcinomu močového měchýře.
13. Aktivní druhá malignita, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže a neinvazivního karcinomu močového měchýře. Po souhlasu PI mohou být zahrnuty další léčené malignity s léčebným záměrem, včetně kolorektálního karcinomu.
14. Nevyřešená klinicky významná toxicita z předchozí léčby s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 1. stupně.
15. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
16. Pacienti s převládajícím malobuněčným nebo neuroendokrinním karcinomem prostaty nejsou způsobilí.
17. Pacienti bez měřitelné léze podle RECIST1.1 a se superscanem na kostní scintigrafii, který nelze hodnotit podle kritérií PCWG3, nejsou způsobilí