Ipilimumab mit Nivolumab für molekular ausgewählte Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (INSPIRE)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. Histologische Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata. Patienten ohne histologische Diagnose müssen bereit sein, sich einer Biopsie zum Nachweis eines Prostata-Adenokarzinoms zu unterziehen.
3. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC), metastasierende Erkrankung, definiert entweder als messbare Erkrankung nach RECIST1.1-Kriterien oder als Vorliegen einer knochenmetastasierenden Erkrankung, die nach PCWG3-Kriterien auswertbar ist. Für Kohorte 1 ist eine messbare Krankheit obligatorisch.
4. Ein immunogener Phänotyp, der aus einem der folgenden Kriterien besteht: 1, Fehlpaarungsreparaturmangel und/oder eine hohe Mutationslast von >7 Mutationen pro MB (Cluster A); 2, BRCA2-Inaktivierung oder BRCAness-Signatur (Cluster B); 3, eine Tandem-Duplikationssignatur und/oder biallelische CDK12-Inaktivierung (Cluster C)
5. Alter ≥18 Jahre.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumentierte Bereitschaft, während der Teilnahme an der Studie und für 7 Monate nach der letzten Behandlungsdosis ein wirksames Verhütungsmittel anzuwenden
9. Dokumentierter fortlaufender Testosteronspiegel im Kastrationsserum <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Vorherige Kastration durch Orchiektomie und/oder laufende Behandlung mit Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LH-RH)-Agonisten.

11. Krankheitsverlauf durch:

    1. PSA unter Verwendung der PCWG3-Kriterien
    2. Knochenscan: Fortschreiten der Krankheit, definiert durch mindestens 2 neue Läsionen im Knochenscan.
    3. Fortschreiten der Weichteilerkrankung, definiert durch modifiziertes RECIST 1.1.
    4. Klinischer Verlauf mit zunehmenden Schmerzen und der Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen.

12. Sie haben eine biopsiefähige metastatische Läsion und sind bereit, sich einer Tumorbiopsie zu Studienbeginn* und in Behandlung für Next-Generation-Sequenzierung und Biomarkeranalysen zu unterziehen.

    • Wenn aus einer Biopsie im kastrierten Zustand ausreichend FFPE-Material verfügbar ist, kann eine Befreiung für eine neue Basisbiopsie beantragt werden.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Vorherige Behandlung mit Checkpoint-Immuntherapie (CTLA-4 oder PD-1- und PD-L1-Antagonisten) für Kohorte 1. Für Kohorte 2 erhalten die Patienten möglicherweise zuvor eine Monotherapie mit CTLA-4, PD-1 oder PD-L1.
2. Operation oder Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn/Randomisierung in die Studie. Alle anderen Therapien für Prostatakrebs außer der GnRH-Analoga-Therapie und Mitteln zur Vorbeugung von Osteoporose sind nicht zulässig.
3. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn. Strahlenbedingte Nebenwirkungen höher als Grad 1 oder über dem Ausgangswert.
4. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie und jegliche gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn/Randomisierung.
5. Anamnese eines Anfalls oder einer anderen Erkrankung, die zu einem Anfall prädisponieren kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Hirnverletzung, Schlaganfall, primäre Hirntumoren, Hirnmetastasen oder Alkoholismus.
6. Unbehandelte oder symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Beteiligung.

7. Unzureichende Organ- und Knochenmarksfunktion, nachgewiesen durch:

   1. Hämoglobin <6,2 mmol/L
   2. Absolute Neutrophilenzahl <1,0 x 109/L
   3. Thrombozytenzahl < 75 x 109/L
   4. Albumin <30 g/dl.
   5. AST/SGOT und/oder ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   6. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit)
   7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
8. Eines der folgenden Herzkriterien; A. Alle klinisch signifikanten Anomalien der Rhythmusleitung oder der Morphologie eines Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades) c. Erfahrung mit einem der folgenden Eingriffe oder Zustände in den letzten sechs Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz NYHA ≥ Grad 2 d. Unkontrollierte Hypotonie, definiert als systolischer Blutdruck (BP) <90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck <50 mmHg
9. Klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung im Einklang mit der Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich Virus- oder anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Leberzirrhose.
10. Vorgeschichte einer klinisch relevanten Autoimmunerkrankung (einschließlich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Jeder andere Befund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Anwendung von Nivolumab oder Ipilimumab kontraindiziert oder der die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt.
11. Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von >10 mg Prednisolon oder >0,5 mg Dexamethason pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen entzündungshemmenden Kortikosteroids. Patienten, bei denen die Einnahme von Kortikosteroiden vor Beginn der Studie nicht abgesetzt werden kann, dürfen maximal 10 mg Prednisolon pro Tag oder ein Äquivalent einnehmen. Im Falle eines Absetzens der Kortikosteroide ist vor Beginn der Studie eine zweiwöchige (14-tägige) Auswaschphase mit obligatorischer PSA-Kontrolle erforderlich. Wenn der PSA-Wert im Vergleich zum Wert vor Absetzen der Kortikosteroide gesunken ist, sind die Patienten nicht für die Studie geeignet. Patienten können nur mit einem bestätigten PSA-Anstieg in die Studie aufgenommen werden.
12. Andere bösartige Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn/Randomisierung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs.
13. Aktive Zweitmalignität, außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs. Andere behandelte bösartige Erkrankungen mit kurativer Absicht, einschließlich Darmkrebs, können nach Zustimmung des PI einbezogen werden.
14. Ungelöste klinisch signifikante Toxizität aus der vorherigen Therapie, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 1.
15. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
16. Patienten mit überwiegend kleinzelligem oder neuroendokrinem Prostatakrebs sind nicht teilnahmeberechtigt.
17. Patienten ohne messbare Läsion gemäß RECIST1.1 und mit einem Superscan der Knochenszintigraphie, der gemäß PCWG3-Kriterien nicht auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt