Ipilimumab nivolumabbal kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő, molekulárisan kiválasztott betegek számára (INSPIRE)

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, egy alanynak meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

1. Írásbeli beleegyezés.
2. A prosztata adenokarcinóma szövettani diagnózisa. Azoknak a betegeknek, akiknek nincs szövettani diagnózisuk, hajlandónak kell lenniük biopsziára a prosztata adenokarcinóma bizonyítására.
3. Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC), metasztatikus betegség, amelyet vagy a RECIST1.1 kritériumok szerint mérhető betegségként, vagy a PCWG3 kritériumok szerint értékelhető csontáttétet okozó betegségként határoztak meg. Az 1. kohorsz esetében a mérhető betegség kötelező.
4. Immunogén fenotípus, amely a következő kritériumok egyikéből áll: 1, mismatch repair hiány és/vagy nagy mutációs terhelés, több mint 7 mutáció/Mb (A klaszter); 2, BRCA2 inaktiválás vagy BRCAness aláírás (B klaszter); 3, tandem duplikációs aláírás és/vagy CDK12 biallélikus inaktiválás (C klaszter)
5. Életkor ≥18 év.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumentált hajlandóság hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálatban való részvétel alatt és az utolsó adag kezelés után 7 hónapig
9. Dokumentált folyamatos kasztrált szérum tesztoszteron <50 ng/dl (<2,0 nM).
10. Korábban orchiectomiával és/vagy folyamatban lévő luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LH-RH) agonista kezeléssel kasztrálták.

11. A betegség előrehaladása:

    1. PCWG3 kritériumokat használó PSA
    2. Csontvizsgálat: a betegség progressziója a csontvizsgálaton legalább 2 új elváltozás által meghatározott módon.
    3. A módosított RECIST által meghatározott lágyrész-betegség progressziója 1.1.
    4. Klinikai progresszió súlyosbodó fájdalommal és palliatív sugárkezelés szükségességével csontáttétek esetén.

12. Biopsziás áttétes léziója és hajlandósága a kiindulási állapot* és a kezelés alatti tumorbiopszia elvégzésére a következő generációs szekvenálás és biomarker elemzések céljából.

    • Ha elegendő FFPE anyag áll rendelkezésre a kasztrált állapotban végzett biopsziából, kérelmezhető az új kiindulási biopszia iránti felmentés.

Kizárási kritériumok:

Az a potenciális alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból:

1. Előzetes kontrollpontos immunterápia (CTLA-4 vagy PD-1 és PD-L1 antagonisták) az 1. kohorsz számára. A 2. kohorsz esetében a betegek előzetesen CTLA-4 vagy PD-1 vagy PD-L1 monoterápiában részesülhetnek.
2. Műtét vagy kemoterápia a vizsgálatba való belépés / a vizsgálatba való véletlen besorolás előtt 4 héten belül. A prosztatarák bármely más terápiája, a GnRH analóg terápián és a csontritkulás megelőzésére szolgáló szereken kívül, nem megengedett.
3. Sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül. A sugárzással összefüggő mellékhatások magasabbak, mint az 1. fokozat, vagy az alapérték felett vannak.
4. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban és bármilyen egyidejű kezelés bármely vizsgált gyógyszerrel a vizsgálatba való belépés/randomizálás előtt 4 héten belül.
5. Az anamnézisben szereplő görcsrohamok vagy bármely olyan állapot, amely hajlamosíthat rohamokra, beleértve, de nem kizárólagosan, a mögöttes agysérülést, a stroke-ot, az elsődleges agydaganatokat, az agyi áttéteket vagy az alkoholizmust.
6. Kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi vagy leptomeningeális érintettség.

7. Nem megfelelő szerv- és csontvelőműködés, amit a következők bizonyítanak:

   1. hemoglobin <6,2 mmol/l
   2. Abszolút neutrofilszám <1,0 x 109/l
   3. Thrombocytaszám < 75 x 109/L
   4. Albumin <30 g/dl.
   5. AST/SGOT és/vagy ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   6. Összes bilirubin ≥ 1,5 x ULN (kivéve dokumentált Gilbert-kórban szenvedő beteget)
   7. Szérum kreatinin > 1,5 x ULN
8. Az alábbi szívkritériumok bármelyike; a. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés a ritmusvezetésben vagy a nyugalmi EKG morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg-elágazás blokk, harmadfokú szívblokk) c. Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt hat hónapban: koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, pangásos szívelégtelenség NYHA ≥ 2. fokozat d. Kontrollálatlan hipotenzió: szisztolés vérnyomás (BP) <90 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás <50 Hgmm
9. Klinikailag jelentős anamnézisben Child-Pugh B vagy C osztályú májbetegség, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy cirrózist.
10. Klinikailag jelentős autoimmun betegség anamnézisében (beleértve a Crohn-betegséget vagy a fekélyes vastagbélgyulladást). Bármilyen egyéb olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját hordozó lelet, amely ellenjavallt a nivolumab vagy ipilimumab alkalmazásának, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a betegeket nagy kockázatnak teszi ki a kezelési szövődmények tekintetében.
11. Napi >10 mg prednizolon vagy >0,5 mg dexametazon krónikus kortikoszteroid terápia, vagy más gyulladáscsökkentő kortikoszteroid ezzel egyenértékű dózisa szükséges. Azoknak a betegeknek, akiknél a kortikoszteroidok szedését nem lehet abbahagyni a vizsgálat megkezdése előtt, legfeljebb napi 10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű adag engedélyezett. A kortikoszteroid-kezelés abbahagyása esetén a vizsgálat megkezdése előtt 2 hetes (14 napos) kimosás szükséges, kötelező PSA-ellenőrzéssel. Ha a PSA a kortikoszteroidok leállítása előtt mért értékhez képest csökkent, a betegek nem jogosultak a vizsgálatra. A betegek csak igazolt PSA-emelkedéssel léphetnek be a vizsgálatba.
12. A prosztatarákon kívüli rosszindulatú daganatok a vizsgálatba való belépést/randomizálást megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot és nem izom-invazív hólyagrákot.
13. Aktív második rosszindulatú daganat, kivéve a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot és a nem izom-invazív hólyagrákot. Más, gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatok, beleértve a vastag- és végbélrákot is, a PI hozzájárulását követően szerepelhetnek.
14. Megoldatlan klinikailag jelentős toxicitás a korábbi kezelés során, kivéve az alopeciát és az 1. fokozatú perifériás neuropátiát.
15. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat.
16. Túlnyomóan kissejtes vagy neuroendokrin prosztatarákban szenvedő betegek nem jogosultak.
17. Azok a betegek, akiknek nincs RECIST1.1 szerint mérhető elváltozása, és a csontszcintigráfián végzett szuperscan nem értékelhető a PCWG3 kritériumok szerint, nem jogosultak.