Ipilimumabe com nivolumabe para pacientes selecionados molecularmente com câncer de próstata resistente à castração (INSPIRE)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata. Pacientes sem diagnóstico histológico devem estar dispostos a fazer biópsia para comprovar adenocarcinoma de próstata.
3. Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), doença metastática definida como doença mensurável pelos critérios RECIST1.1 ou presença de doença metastática óssea avaliável pelos critérios do PCWG3. Para a coorte 1, a doença mensurável é obrigatória.
4. Um fenótipo imunogênico, consistindo em um dos seguintes critérios: 1, deficiência de reparo de incompatibilidade e/ou uma alta carga mutacional de >7 mutações por Mb (cluster A); 2, inativação de BRCA2 ou assinatura BRCAness (cluster B); 3, uma assinatura de duplicação em tandem e/ou inativação bialélica de CDK12 (cluster C)
5. Idade ≥18 anos.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Vontade documentada de usar um meio eficaz de contracepção durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento
9. Testosterona sérica de castração em andamento documentada <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Recebeu castração prévia por orquiectomia e/ou tratamento contínuo com agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH).

11. Progressão da doença por:

    1. PSA utilizando critérios PCWG3
    2. Cintilografia óssea: progressão da doença definida por pelo menos 2 novas lesões na cintilografia óssea.
    3. Progressão da doença dos tecidos moles definida pelo RECIST 1.1 modificado.
    4. Evolução clínica com piora da dor e necessidade de radioterapia paliativa para metástases ósseas.

12. Ter uma lesão metastática biopsiada e vontade de passar por uma linha de base* e uma biópsia tumoral em tratamento para sequenciamento de próxima geração e análises de biomarcadores.

    • Quando material FFPE suficiente está disponível a partir de uma biópsia em estado castrado, pode-se solicitar uma isenção para uma nova biópsia de linha de base.

Critério de exclusão:

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Tratamento prévio com imunoterapia de checkpoint (CTLA-4 ou antagonistas de PD-1 e PD-L1) para a coorte 1. Para a coorte 2, os pacientes podem ter tratamento prévio com monoterapia CTLA-4 ou PD-1 ou PD-L1.
2. Cirurgia ou quimioterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo/randomização no estudo. Quaisquer outras terapias para o câncer de próstata, além da terapia com análogos de GnRH e agentes de prevenção da osteoporose, não são permitidas.
3. Radioterapia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. Efeitos colaterais relacionados à radiação superiores ao grau 1 ou acima da linha de base.
4. Participação em outro estudo clínico intervencionista e qualquer tratamento concomitante com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo/randomização.
5. Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão, incluindo, entre outros, lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral, tumores cerebrais primários, metástases cerebrais ou alcoolismo.
6. Envolvimento cerebral ou leptomeníngeo não tratado ou sintomático.

7. Função inadequada dos órgãos e da medula óssea evidenciada por:

   1. hemoglobina <6,2 mmol/L
   2. Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L
   3. Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
   4. Albumina <30 g/dL.
   5. AST/SGOT e/ou ALT/SGPT ≥ 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
   6. Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN (exceto para paciente com doença de Gilbert documentada)
   7. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos; a. Qualquer anormalidade clinicamente significativa na condução do ritmo ou morfologia de um ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau) c. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos seis meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva NYHA ≥ Grau 2 d. Hipotensão não controlada definida como pressão arterial sistólica (PA) <90mmHg e/ou PA diastólica <50mmHg
9. História clinicamente significativa de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
10. História de doença autoimune clinicamente relevante (incluindo doença de Crohn ou colite ulcerativa). Qualquer outro achado que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de nivolumab ou ipilimumab ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes em alto risco de complicações do tratamento.
11. Necessidade de corticoterapia crônica >10 mg de prednisolona ou >0,5mg de dexametasona por dia ou dose equivalente de outro anti-inflamatório corticosteroide. Os pacientes nos quais os corticosteróides não podem ser interrompidos antes de entrar no estudo podem receber no máximo 10 mg de prednisolona por dia ou equivalente. No caso de descontinuação do corticosteroide, é necessária uma pausa de 2 semanas (14 dias) com verificação obrigatória do PSA antes do início do estudo. Se o PSA tiver diminuído em comparação com o valor obtido antes da interrupção dos corticosteroides, os pacientes não serão elegíveis para o estudo. Os pacientes só podem entrar no estudo com um aumento de PSA confirmado.
12. Malignidades diferentes do câncer de próstata dentro de 3 anos antes da entrada no estudo/randomização, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente e câncer de bexiga não invasivo muscular.
13. Segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas e câncer de bexiga não invasivo muscular. Outras malignidades tratadas com intenção curativa, incluindo câncer colorretal, podem ser incluídas após o consentimento do PI.
14. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida da terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau 1.
15. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
16. Pacientes com câncer de próstata predominantemente de pequenas células ou neuroendócrino não são elegíveis.
17. Pacientes sem lesão mensurável por RECIST1.1 e com superscan na cintilografia óssea não avaliável pelos critérios do PCWG3 não são elegíveis