Ipilimumab con nivolumab per pazienti selezionati a livello molecolare con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (INSPIRE)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto.
2. Diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata. I pazienti che non hanno una diagnosi istologica devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia per dimostrare l'adenocarcinoma prostatico.
3. Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), malattia metastatica definita come malattia misurabile secondo i criteri RECIST1.1 o presenza di malattia metastatica ossea valutabile secondo i criteri PCWG3. Per la coorte 1, la malattia misurabile è obbligatoria.
4. Un fenotipo immunogenico, costituito da uno dei seguenti criteri: 1, deficit di riparazione del mismatch e/o un elevato carico mutazionale di >7 mutazioni per Mb (cluster A); 2, inattivazione BRCA2 o firma BRCAness (cluster B); 3, una firma di duplicazione in tandem e/o inattivazione biallelica CDK12 (cluster C)
5. Età ≥18 anni.
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. - Disponibilità documentata a utilizzare un mezzo contraccettivo efficace durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento
9. Testosterone sierico castrato in corso documentato <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Precedente castrazione mediante orchiectomia e/o trattamento in corso con agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH).

11. Progressione della malattia da:

    1. PSA che utilizza i criteri PCWG3
    2. Scintigrafia ossea: progressione della malattia definita da almeno 2 nuove lesioni alla scintigrafia ossea.
    3. Progressione della malattia dei tessuti molli definita da RECIST 1.1 modificato.
    4. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per le metastasi ossee.

12. Avere una lesione metastatica biopsiabile e disponibilità a sottoporsi a una biopsia del tumore al basale* e durante il trattamento per il sequenziamento di nuova generazione e analisi dei biomarcatori.

    • Quando è disponibile materiale FFPE sufficiente da una biopsia in stato di castrazione, è possibile richiedere una deroga per una nuova biopsia di riferimento.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Trattamento precedente con immunoterapia checkpoint (CTLA-4 o antagonisti PD-1 e PD-L1) per la coorte 1. Per la coorte 2, i pazienti possono essere sottoposti a precedente trattamento con monoterapia CTLA-4 o PD-1 o PD-L1.
2. Chirurgia o chemioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio/randomizzazione nello studio. Qualsiasi altra terapia per il cancro alla prostata, diversa dalla terapia con analoghi del GnRH e dagli agenti per la prevenzione dell'osteoporosi, non è consentita.
3. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Effetti collaterali correlati alle radiazioni superiori al grado 1 o superiori al basale.
4. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico e qualsiasi trattamento concomitante con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio/randomizzazione.
5. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni inclusi, ma non limitati a lesioni cerebrali sottostanti, ictus, tumori cerebrali primari, metastasi cerebrali o alcolismo.
6. Interessamento cerebrale o leptomeningeo non trattato o sintomatico.

7. Funzione inadeguata degli organi e del midollo osseo come evidenziato da:

   1. emoglobina <6,2 mmol/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/L
   3. Conta piastrinica < 75 x 109/L
   4. Albumina <30 g/dL.
   5. AST/SGOT e/o ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   6. Bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert documentata)
   7. Creatinina sierica > 1,5 x ULN
8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci; UN. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nella conduzione del ritmo o nella morfologia di un ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado) c. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei sei mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia NYHA ≥ Grado2 d. Ipotensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (PA) <90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica <50 mmHg
9. Storia clinicamente significativa di malattia epatica coerente con Child-Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
10. Anamnesi di malattia autoimmune clinicamente rilevante (inclusa la malattia di Crohn o la colite ulcerosa). Qualsiasi altro risultato che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di nivolumab o ipilimumab o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere i pazienti ad alto rischio di complicanze del trattamento.
11. Necessità di una terapia cronica con corticosteroidi > 10 mg di prednisolone o > 0,5 mg di desametasone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori. Ai pazienti in cui i corticosteroidi non possono essere interrotti prima di entrare nello studio è consentito un massimo di 10 mg di prednisolone al giorno o equivalente. In caso di interruzione del corticosteroide, è richiesto un periodo di sospensione di 2 settimane (14 giorni) con un controllo obbligatorio del PSA prima di iniziare lo studio. Se il PSA è diminuito rispetto al valore ottenuto prima dell'interruzione dei corticosteroidi, i pazienti non saranno eleggibili per lo studio. I pazienti possono entrare nello studio solo con un aumento confermato del PSA.
12. Tumori maligni diversi dal cancro alla prostata entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio / randomizzazione, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo.
13. Secondo tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose e del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo. Altre neoplasie trattate con intento curativo, incluso il cancro del colon-retto, possono essere incluse dopo il consenso del PI.
14. Tossicità clinicamente significativa irrisolta dalla precedente terapia ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 1.
15. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
16. I pazienti con carcinoma prostatico a piccole cellule o neuroendocrino predominante non sono ammissibili.
17. I pazienti senza lesione misurabile secondo RECIST1.1 e con una superscansione su scintigrafia ossea non valutabili secondo i criteri PCWG3 non sono idonei