Ipilimumab med Nivolumab för molekylärt utvalda patienter med kastrationsresistent prostatacancer (INSPIRE)

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en person uppfylla alla följande kriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke.
2. Histologisk diagnos av adenokarcinom i prostata. Patienter som inte har någon histologisk diagnos måste vara villiga att genomgå en biopsi för att bevisa prostataadenokarcinom.
3. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), metastaserande sjukdom definierad antingen som mätbar sjukdom enligt RECIST1.1-kriterier eller närvaro av benmetastaserande sjukdom som kan utvärderas enligt PCWG3-kriterier. För kohort 1 är mätbar sjukdom obligatorisk.
4. En immunogen fenotyp, bestående av ett av följande kriterier: 1, brist på reparering av felmatchning och/eller en hög mutationsbörda på >7 mutationer per Mb (kluster A); 2, BRCA2-inaktivering eller BRCAness-signatur (kluster B); 3, en tandemdupliceringssignatur och/eller CDK12 biallelisk inaktivering (kluster C)
5. Ålder ≥18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumenterad vilja att använda ett effektivt preventivmedel under deltagande i studien och i 7 månader efter sista behandlingsdosen
9. Dokumenterat pågående kastrat serumtestosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Fick tidigare kastrering genom orkiektomi och/eller pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) agonist.

11. Sjukdomens utveckling av:

    1. PSA använder PCWG3-kriterier
    2. Benskanning: sjukdomsprogression enligt definitionen av minst 2 nya lesioner på benskanning.
    3. Progression av mjukvävnadssjukdom definierad av modifierad RECIST 1.1.
    4. Klinisk progression med försämrad smärta och behov av palliativ strålbehandling för skelettmetastaser.

12. Att ha en biopsierbar metastaserande lesion och vilja att genomgå en baslinje* och på behandling av tumörbiopsi för nästa generations sekvensering och biomarköranalyser.

    • När tillräckligt med FFPE-material är tillgängligt från en biopsi i kastrattillstånd, kan man ansöka om dispens för en ny baslinjebiopsi.

Exklusions kriterier:

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Tidigare behandling med checkpoint immunterapi (CTLA-4 eller PD-1 och PD-L1 antagonister) för kohort 1. För kohort 2 kan patienter ha tidigare behandling med monoterapi CTLA-4 eller PD-1 eller PD-L1.
2. Kirurgi eller kemoterapi inom 4 veckor före inträde i studien/randomisering i studien. Andra behandlingar för prostatacancer, förutom GnRH-analogterapi och osteoporosförebyggande medel, är inte tillåtna.
3. Strålbehandling inom 2 veckor innan försöket påbörjas. Strålningsrelaterade biverkningar högre än grad 1, eller över baslinjen.
4. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning och eventuell samtidig behandling med något prövningsläkemedel inom 4 veckor före prövningens start/randomisering.
5. Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall inklusive men inte begränsat till underliggande hjärnskada, stroke, primära hjärntumörer, hjärnmetastaser eller alkoholism.
6. Obehandlad eller symptomatisk hjärn- eller leptomeningeal engagemang.

7. Otillräcklig organ- och benmärgsfunktion, vilket framgår av:

   1. hemoglobin <6,2 mmol/L
   2. Absolut neutrofilantal <1,0 x 109/L
   3. Trombocytantal < 75 x 109/L
   4. Albumin <30 g/dL.
   5. ASAT/SGOT och/eller ALAT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN om levermetastaser finns)
   6. Totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN (förutom för patient med dokumenterad Gilberts sjukdom)
   7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
8. Något av följande hjärtkriterier; a. Alla kliniskt signifikanta abnormiteter i rytmöverledning eller morfologi hos ett vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock) c. Erfarenhet av någon av följande procedurer eller tillstånd under de föregående sex månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt NYHA ≥ Grad 2 d. Okontrollerad hypotoni definieras som systoliskt blodtryck (BP) <90 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck <50 mmHg
9. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros.
10. Historik med kliniskt relevant autoimmun sjukdom (inklusive Crohns sjukdom eller ulcerös kolit). Alla andra fynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av nivolumab eller ipilimumab eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienterna med hög risk för behandlingskomplikationer.
11. Behov av kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5 mg dexametason per dag eller en motsvarande dos av annan antiinflammatorisk kortikosteroid. Patienter där kortikosteroider inte kan stoppas innan de går in i studien tillåts maximalt 10 mg prednisolon per dag eller motsvarande. Vid utsättning av kortikosteroider krävs en 2-veckors (14 dagar) tvättning med en obligatorisk PSA-kontroll innan prövningen påbörjas. Om PSA har minskat jämfört med det värde som erhölls innan kortikosteroider avslutades, kommer patienter inte att vara berättigade till studien. Patienter kan endast gå in i studien med en bekräftad PSA-ökning.
12. Andra maligniteter än prostatacancer inom 3 år före start/randomisering, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer och icke-muskelinvasiv blåscancer.
13. Aktiv andra malignitet, förutom hudcancer i basal eller skivepitel och icke-muskelinvasiv blåscancer. Andra behandlade maligniteter med kurativ avsikt, inklusive kolorektal cancer, kan inkluderas efter PI-medgivande.
14. Olöst kliniskt signifikant toxicitet från tidigare behandling förutom alopeci och grad 1 perifer neuropati.
15. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
16. Patienter med dominerande småcellig eller neuroendokrin prostatacancer är inte behöriga.
17. Patienter utan mätbar lesion enligt RECIST1.1 och med en superscan på benscintigrafi som inte kan utvärderas enligt PCWG3-kriterier, är inte kvalificerade