Ipilimumabi nivolumabin kanssa molekulaarisesti valikoiduille potilaille, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä (INSPIRE)

Sisällyttämiskriteerit:

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Eturauhasen adenokarsinooman histologinen diagnoosi. Potilaiden, joilla ei ole histologista diagnoosia, on oltava valmiita ottamaan biopsia eturauhasen adenokarsinooman osoittamiseksi.
3. Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC), metastaattinen sairaus, joka on määritelty joko mitattavissa olevaksi sairaudeksi RECIST1.1-kriteerien mukaan tai luumetastaattisen sairauden esiintyminen, joka voidaan arvioida PCWG3-kriteerien mukaan. Kohortissa 1 mitattavissa oleva sairaus on pakollinen.
4. Immunogeeninen fenotyyppi, joka koostuu yhdestä seuraavista kriteereistä: 1, yhteensopimattomuuden korjauspuutos ja/tai korkea mutaatiotaakka > 7 mutaatiota Mb:tä kohden (klusteri A); 2, BRCA2-inaktivointi tai BRCAness-allekirjoitus (klusteri B); 3, tandem-kaksoisallekirjoitus ja/tai CDK12-bialleelinen inaktivointi (klusteri C)
5. Ikä ≥18 vuotta.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumentoitu halukkuus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen
9. Dokumentoitu jatkuva kastraattiseerumin testosteroni <50 ng/dl (<2,0 nM).
10. Saatu aiemmin kastraatio orkiektomialla ja/tai meneillään oleva luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistihoito.

11. Taudin eteneminen:

    1. PSA käyttää PCWG3-kriteerejä
    2. Luuskannaus: taudin eteneminen sellaisena kuin se määritellään vähintään kahdella uudella vauriolla luukuvauksessa.
    3. Pehmytkudossairauden eteneminen, jonka määrittelee modifioitu RECIST 1.1.
    4. Kliininen eteneminen, jossa kipu pahenee ja palliatiivisen sädehoidon tarve luumetastaaseihin.

12. Sinulla on biopsioitavissa oleva metastaattinen leesio ja halukkuus suorittaa lähtötilanne* ja hoidossa oleva kasvainbiopsia seuraavan sukupolven sekvensointia ja biomarkkerianalyysejä varten.

    • Kun kastraatiotilassa olevasta biopsiasta on saatavilla riittävästi FFPE-materiaalia, voidaan hakea vapautusta uuteen lähtötilanteen biopsiaan.

Poissulkemiskriteerit:

Mahdollinen tutkittava, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:

1. Aiempi hoito tarkistuspisteimmunoterapialla (CTLA-4 tai PD-1- ja PD-L1-antagonistit) kohortille 1. Kohortissa 2 potilaat voivat saada aikaisempaa hoitoa monoterapialla CTLA-4 tai PD-1 tai PD-L1.
2. Leikkaus tai kemoterapia 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/tutkimukseen satunnaistamista. Muut eturauhassyövän hoidot, paitsi GnRH-analogihoito ja osteoporoosia ehkäisevät aineet, eivät ole sallittuja.
3. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Säteilyyn liittyvät sivuvaikutukset, jotka ovat korkeampia kuin luokka 1 tai perustason yläpuolella.
4. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen ja kaikki samanaikainen hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista.
5. Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, taustalla oleva aivovamma, aivohalvaus, primaariset aivokasvaimet, aivometastaasit tai alkoholismi.
6. Hoitamaton tai oireellinen aivo- tai leptomeningeaalinen vaikutus.

7. Riittämätön elinten ja luuytimen toiminta, josta on osoituksena:

   1. hemoglobiini <6,2 mmol/l
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,0 x 109/l
   3. Verihiutalemäärä < 75 x 109/l
   4. Albumiini <30 g/dl.
   5. AST/SGOT ja/tai ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
   6. Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN (paitsi potilaalla, jolla on dokumentoitu Gilbertin tauti)
   7. Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN
8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä; a. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet rytmin johtumisessa tai lepo-EKG:n morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos) c. Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten kuuden kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA ≥ Grade 2 d. Hallitsematon hypotensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi (BP) <90 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi <50 mmHg
9. Kliinisesti merkittävä anamneesissa Child-Pugh-luokan B tai C mukainen maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.
10. Aiemmin kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus (mukaan lukien Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus). Mikä tahansa muu löydös, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen nivolumabin tai ipilimumabin käyttöön tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilaille suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
11. Kroonisen kortikosteroidihoidon tarve > 10 mg prednisolonia tai > 0,5 mg deksametasonia päivässä tai vastaava annos muuta anti-inflammatorista kortikosteroidia. Potilaille, joille kortikosteroidien käyttöä ei voida lopettaa ennen tutkimukseen osallistumista, sallitaan enintään 10 mg prednisolonia päivässä tai vastaavaa. Jos kortikosteroidihoito lopetetaan, vaaditaan 2 viikon (14 päivän) huuhtelu ja pakollinen PSA-tarkistus ennen tutkimuksen aloittamista. Jos PSA on laskenut verrattuna arvoon, joka saatiin ennen kortikosteroidien käytön lopettamista, potilaat eivät ole kelvollisia tutkimukseen. Potilaat voivat osallistua tutkimukseen vain, jos PSA on vahvistunut.
12. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin eturauhassyöpä 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä ja ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä.
13. Aktiivinen toinen maligniteetti, paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä ja ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä. Muita hoidettuja pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on parantava tarkoitus, mukaan lukien paksusuolen syöpä, voidaan sisällyttää PI:n suostumuksella.
14. Ratkaisematon kliinisesti merkittävä toksisuus aikaisemmasta hoidosta paitsi hiustenlähtö ja asteen 1 perifeerinen neuropatia.
15. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
16. Potilaat, joilla on hallitseva pienisoluinen tai neuroendokriininen eturauhassyöpä, eivät ole kelvollisia.
17. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa vauriota RECIST1.1:n mukaan ja joilla on luun tuikekuvaus, jota ei voida arvioida PCWG3-kriteerien mukaan, eivät ole kelvollisia