Ipilimumab z niwolumabem dla wybranych molekularnie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (INSPIRE)

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

1. Pisemna świadoma zgoda.
2. Rozpoznanie histologiczne gruczolakoraka prostaty. Pacjenci, którzy nie mają rozpoznania histologicznego, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji w celu potwierdzenia gruczolakoraka gruczołu krokowego.
3. Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC), choroba z przerzutami zdefiniowana jako mierzalna choroba według kryteriów RECIST1.1 lub obecność przerzutów do kości możliwa do oceny według kryteriów PCWG3. Dla kohorty 1 obowiązkowa jest mierzalna choroba.
4. Fenotyp immunogenny, składający się z jednego z następujących kryteriów: 1, niedobór naprawy niedopasowań i/lub duże obciążenie mutacyjne > 7 mutacji na Mb (skupisko A); 2, inaktywacja BRCA2 lub sygnatura BRCAness (klaster B); 3, sygnatura duplikacji tandemowej i/lub bialleliczna inaktywacja CDK12 (klaster C)
5. Wiek ≥18 lat.
6. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Udokumentowana chęć stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
9. Udokumentowane trwające kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Przeszedł wcześniej kastrację przez orchiektomię i/lub trwa leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH).

11. Progresja choroby przez:

    1. PSA z wykorzystaniem kryteriów PCWG3
    2. Scyntygrafia kości: progresja choroby zdefiniowana przez co najmniej 2 nowe zmiany w scyntygrafii kości.
    3. Progresja choroby tkanek miękkich określona przez zmodyfikowany RECIST 1.1.
    4. Postęp kliniczny z nasileniem bólu i koniecznością paliatywnej radioterapii przerzutów do kości.

12. Posiadanie zmiany przerzutowej możliwej do biopsji i gotowość do poddania się badaniu podstawowemu* i leczeniu biopsji guza do sekwencjonowania nowej generacji i analiz biomarkerów.

    • Kiedy dostępna jest wystarczająca ilość materiału FFPE z biopsji w stanie kastracji, można ubiegać się o zwolnienie z nowej biopsji wyjściowej.

Kryteria wyłączenia:

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

1. Wcześniejsze leczenie immunoterapią punktu kontrolnego (CTLA-4 lub antagoniści PD-1 i PD-L1) dla kohorty 1. W przypadku kohorty 2 pacjenci mogą być wcześniej leczeni monoterapią CTLA-4 lub PD-1 lub PD-L1.
2. Operacja lub chemioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania / randomizacją do badania. Wszelkie inne terapie raka prostaty, inne niż terapia analogiem GnRH i leki zapobiegające osteoporozie, są niedozwolone.
3. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Działania niepożądane związane z promieniowaniem wyższe niż stopień 1 lub powyżej wartości wyjściowych.
4. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym i jednoczesne leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania/randomizacją.
5. Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu, w tym między innymi uszkodzenie mózgu, udar, pierwotne guzy mózgu, przerzuty do mózgu lub alkoholizm.
6. Nieleczone lub objawowe zajęcie mózgu lub opon mózgowych.

7. Niewłaściwa czynność narządu i szpiku kostnego, o czym świadczą:

   1. hemoglobina <6,2 mmol/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 109/l
   3. Liczba płytek krwi < 75 x 109/l
   4. Albumina <30 g/dl.
   5. AST/SGOT i/lub ALT/SGPT ≥ 2,5 x GGN (≥ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
   6. Bilirubina całkowita ≥ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjenta z udokumentowaną chorobą Gilberta)
   7. Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN
8. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych; A. Jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości w przewodzeniu rytmu lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia) c. Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich sześciu miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca 2. stopień wg NYHA ≥ 2. Niekontrolowane niedociśnienie zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) <90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg
9. Klinicznie znacząca historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Child-Pugh, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby.
10. Historia klinicznie istotnej choroby autoimmunologicznej (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego). Wszelkie inne ustalenia dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania niwolumabu lub ipilimumabu lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjentów na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
11. Konieczność przewlekłej terapii kortykosteroidami w dawce >10 mg prednizolonu lub >0,5 mg deksametazonu na dobę lub równoważnej dawki innego kortykosteroidu przeciwzapalnego. Pacjenci, u których nie można odstawić kortykosteroidów przed włączeniem do badania, mogą przyjmować maksymalnie 10 mg prednizolonu na dobę lub równoważną dawkę. W przypadku odstawienia kortykosteroidów wymagane jest 2-tygodniowe (14 dni) wypłukiwanie z obowiązkowym oznaczeniem PSA przed rozpoczęciem badania. Jeśli PSA obniży się w porównaniu z wartością uzyskaną przed odstawieniem kortykosteroidów, pacjenci nie będą kwalifikować się do badania. Pacjenci mogą przystąpić do badania tylko z potwierdzonym wzrostem PSA.
12. Nowotwory złośliwe inne niż rak gruczołu krokowego w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania/randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz nienaciekającego mięśniówki raka pęcherza moczowego.
13. Aktywny drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry i nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego. Inne leczone nowotwory złośliwe z zamiarem wyleczenia, w tym rak jelita grubego, mogą zostać uwzględnione po uzyskaniu zgody PI.
14. Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1.
15. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
16. Pacjenci z przewagą drobnokomórkowego lub neuroendokrynnego raka prostaty nie kwalifikują się.
17. Pacjenci bez mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST1.1 oraz z superskanem w scyntygrafii kości, którego nie można ocenić zgodnie z kryteriami PCWG3, nie kwalifikują się