Ipilimumab avec nivolumab pour les patients sélectionnés par molécule atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (INSPIRE)

Critère d'intégration:

Pour pouvoir participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit.
2. Diagnostic histologique de l'adénocarcinome de la prostate. Les patients qui n'ont pas de diagnostic histologique doivent accepter de subir une biopsie pour prouver un adénocarcinome de la prostate.
3. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), maladie métastatique définie soit comme une maladie mesurable selon les critères RECIST1.1, soit comme la présence d'une maladie osseuse métastatique évaluable selon les critères du PCWG3. Pour la cohorte 1, la maladie mesurable est obligatoire.
4. Un phénotype immunogène, consistant en l'un des critères suivants : 1, déficit de réparation des mésappariements et/ou charge mutationnelle élevée de > 7 mutations par Mb (cluster A) ; 2, inactivation BRCA2 ou signature BRCAness (cluster B); 3, une signature de duplication en tandem et/ou une inactivation biallélique de CDK12 (cluster C)
5. Âge ≥18 ans.
6. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Volonté documentée d'utiliser un moyen de contraception efficace tout en participant à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de traitement
9. Testostérone sérique de castration en cours documentée <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Avoir reçu une castration antérieure par orchidectomie et/ou un traitement agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) en cours.

11. Progression de la maladie par :

    1. PSA utilisant les critères du PCWG3
    2. Scintigraphie osseuse : progression de la maladie définie par au moins 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse.
    3. Progression de la maladie des tissus mous définie par RECIST modifié 1.1.
    4. Progression clinique avec aggravation des douleurs et nécessité d'une radiothérapie palliative des métastases osseuses.

12. Avoir une lésion métastatique biopsiable et être disposé à subir une biopsie tumorale de référence* et sous traitement pour le séquençage de nouvelle génération et les analyses de biomarqueurs.

    • Lorsque suffisamment de matériel FFPE est disponible à partir d'une biopsie à l'état de castration, on peut demander une dérogation pour une nouvelle biopsie de référence.

Critère d'exclusion:

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. Traitement antérieur par immunothérapie au point de contrôle (CTLA-4, ou antagonistes PD-1 et PD-L1) pour la cohorte 1. Pour la cohorte 2, les patients peuvent avoir un traitement préalable par CTLA-4 ou PD-1 ou PD-L1 en monothérapie.
2. Chirurgie ou chimiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai / la randomisation dans l'étude. Toute autre thérapie pour le cancer de la prostate, autre que la thérapie par analogue de la GnRH et les agents prévenant l'ostéoporose, n'est pas autorisée.
3. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'essai. Effets secondaires liés aux radiations supérieurs au grade 1 ou au-dessus de la ligne de base.
4. Participation à un autre essai clinique interventionnel et à tout traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai/la randomisation.
5. Antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions, y compris, mais sans s'y limiter, les lésions cérébrales sous-jacentes, les accidents vasculaires cérébraux, les tumeurs cérébrales primaires, les métastases cérébrales ou l'alcoolisme.
6. Atteinte cérébrale ou leptoméningée non traitée ou symptomatique.

7. Fonction inadéquate des organes et de la moelle osseuse, comme en témoignent :

   1. hémoglobine <6,2 mmol/L
   2. Nombre absolu de neutrophiles <1,0 x 109/L
   3. Numération plaquettaire < 75 x 109/L
   4. Albumine <30 g/dL.
   5. AST / SGOT et/ou ALT / SGPT ≥ 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques)
   6. Bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée)
   7. Créatinine sérique> 1,5 x LSN
8. L'un des critères cardiaques suivants ; un. Toute anomalie cliniquement significative de la conduction du rythme ou de la morphologie d'un ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré) c. Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des six mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ Grade2 d. Hypotension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique (TA) <90 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique <50 mmHg
9. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie compatible avec la classe B ou C de Child-Pugh, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose.
10. Antécédents de maladie auto-immune cliniquement pertinente (y compris la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse). Tout autre résultat donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de nivolumab ou d'ipilimumab ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre les patients à haut risque de complications du traitement.
11. Nécessité d'une corticothérapie chronique de > 10 mg de prednisolone ou > 0,5 mg de dexaméthasone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde anti-inflammatoire. Les patients chez qui les corticostéroïdes ne peuvent pas être arrêtés avant d'entrer dans l'essai ont droit à un maximum de 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. En cas d'arrêt des corticostéroïdes, un sevrage de 2 semaines (14 jours) est requis avec un contrôle obligatoire du PSA avant le début de l'essai. Si le PSA a diminué par rapport à la valeur obtenue avant l'arrêt des corticostéroïdes, les patients ne seront pas éligibles pour l'étude. Les patients ne peuvent entrer dans l'étude qu'avec une augmentation confirmée du PSA.
12. Tumeurs malignes autres que le cancer de la prostate dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'essai / la randomisation, à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau et du cancer de la vessie non invasif musculaire.
13. Deuxième tumeur maligne active, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde et du cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire. D'autres tumeurs malignes traitées à visée curative, y compris le cancer colorectal, peuvent être incluses après le consentement du PI.
14. Toxicité cliniquement significative non résolue d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 1.
15. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
16. Les patients atteints d'un cancer de la prostate prédominant à petites cellules ou neuroendocrinien ne sont pas éligibles.
17. Les patients sans lésion mesurable selon RECIST1.1, et avec un superscan sur scintigraphie osseuse non évaluable selon les critères PCWG3, ne sont pas éligibles