Ipilimumab med Nivolumab til molekylært udvalgte patienter med kastrationsresistent prostatakræft (INSPIRE)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk diagnose af adenocarcinom i prostata. Patienter, der ikke har nogen histologisk diagnose, skal være villige til at gennemgå en biopsi for at påvise prostataadenokarcinom.
3. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), metastatisk sygdom defineret enten som målbar sygdom ved RECIST1.1-kriterier eller tilstedeværelse af knoglemetastatisk sygdom, der kan evalueres i henhold til PCWG3-kriterier. For kohorte 1 er målbar sygdom obligatorisk.
4. En immunogen fænotype, der består af et af de næste kriterier: 1, fejlparringsreparationsmangel og/eller en høj mutationsbyrde på >7 mutationer pr. Mb (cluster A); 2, BRCA2-inaktivering eller BRCAness-signatur (cluster B); 3, en tandemduplikationssignatur og/eller CDK12 biallel inaktivering (cluster C)
5. Alder ≥18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumenteret villighed til at bruge et effektivt præventionsmiddel under deltagelse i undersøgelsen og i 7 måneder efter sidste behandlingsdosis
9. Dokumenteret igangværende kastrat serum testosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Modtaget tidligere kastration ved orkiektomi og/eller igangværende behandling med luteiniserende hormonfrigørende hormon (LH-RH) agonist.

11. Progression af sygdom ved:

    1. PSA bruger PCWG3 kriterier
    2. Knoglescanning: sygdomsprogression som defineret af mindst 2 nye læsioner på knoglescanning.
    3. Progression af bløddelssygdom defineret af modificeret RECIST 1.1.
    4. Klinisk progression med forværrede smerter og behov for palliativ strålebehandling ved knoglemetastaser.

12. At have en biopsierbar metastatisk læsion og vilje til at gennemgå en baseline* og på behandling af tumorbiopsi til næste generations sekventering og biomarkøranalyser.

    • Når tilstrækkeligt FFPE-materiale er tilgængeligt fra en biopsi i kastrattilstand, kan man ansøge om dispensation for en ny baselinebiopsi.

Ekskluderingskriterier:

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Forudgående behandling med checkpoint immunterapi (CTLA-4 eller PD-1 og PD-L1 antagonister) for kohorte 1. For kohorte 2 kan patienter have tidligere behandling med monoterapi CTLA-4 eller PD-1 eller PD-L1.
2. Kirurgi eller kemoterapi inden for 4 uger før forsøgets indtræden/randomisering i undersøgelsen. Enhver anden behandling for prostatacancer, bortset fra GnRH-analogterapi og osteoporoseforebyggende midler, er ikke tilladt.
3. Strålebehandling inden for 2 uger før forsøgets start. Strålingsrelaterede bivirkninger højere end grad 1 eller over baseline.
4. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg og enhver samtidig behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 4 uger før start/randomisering.
5. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald, herunder, men ikke begrænset til, underliggende hjerneskade, slagtilfælde, primære hjernetumorer, hjernemetastaser eller alkoholisme.
6. Ubehandlet eller symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal involvering.

7. Utilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som påvist af:

   1. hæmoglobin <6,2 mmol/L
   2. Absolut neutrofiltal <1,0 x 109/L
   3. Blodpladeantal < 75 x 109/L
   4. Albumin <30 g/dL.
   5. ASAT/SGOT og/eller ALAT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
   6. Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN (undtagen for patient med dokumenteret Gilberts sygdom)
   7. Serum kreatinin > 1,5 x ULN
8. Ethvert af følgende hjertekriterier; en. Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytmeledning eller morfologi af et hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok) c. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående seks måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt NYHA ≥ Grad 2 d. Ukontrolleret hypotension defineret som systolisk blodtryk (BP) <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
9. Klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child-Pugh klasse B eller C, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller skrumpelever.
10. Anamnese med klinisk relevant autoimmun sygdom (herunder Crohns sygdom eller colitis ulcerosa). Ethvert andet fund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​nivolumab eller ipilimumab, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienterne i høj risiko for behandlingskomplikationer.
11. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5 mg dexamethason om dagen eller en tilsvarende dosis af andet antiinflammatorisk kortikosteroid. Patienter, hvor kortikosteroider ikke kan stoppes, før de går ind i forsøget, får maksimalt 10 mg prednisolon om dagen eller tilsvarende. I tilfælde af seponering af kortikosteroider er en 2-ugers (14 dage) udvaskning påkrævet med et obligatorisk PSA-tjek før start af forsøget. Hvis PSA er faldet i forhold til værdien opnået før seponering af kortikosteroider, vil patienter ikke være berettiget til undersøgelse. Patienter kan kun deltage i undersøgelsen med en bekræftet PSA-stigning.
12. Andre maligniteter end prostatacancer inden for 3 år før forsøgets start/randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft og ikke-muskelinvasiv blærekræft.
13. Aktiv anden malignitet, undtagen basal- eller pladecellehudkræft og ikke-muskelinvasiv blærekræft. Andre behandlede maligne sygdomme med kurativ hensigt, herunder kolorektal cancer, kan inkluderes efter PI-samtykke.
14. Uløst klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling bortset fra alopeci og grad 1 perifer neuropati.
15. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
16. Patienter med overvejende småcellet eller neuroendokrin prostatacancer er ikke kvalificerede.
17. Patienter uden målbar læsion pr. RECIST1.1 og med en superscanning på knoglescintigrafi, der ikke kan evalueres i henhold til PCWG3-kriterier, er ikke kvalificerede