Ipilimumab con nivolumab para pacientes seleccionados molecularmente con cáncer de próstata resistente a la castración (INSPIRE)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata. Los pacientes que no tienen diagnóstico histológico deben estar dispuestos a someterse a una biopsia para demostrar un adenocarcinoma de próstata.
3. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), enfermedad metastásica definida como enfermedad medible según los criterios RECIST1.1 o presencia de enfermedad metastásica ósea evaluable según los criterios PCWG3. Para la cohorte 1, la enfermedad medible es obligatoria.
4. Un fenotipo inmunogénico, que consta de uno de los siguientes criterios: 1, deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento y/o una alta carga mutacional de >7 mutaciones por Mb (grupo A); 2, inactivación de BRCA2 o firma de BRCAness (grupo B); 3, una firma de duplicación en tándem y/o inactivación bialélica de CDK12 (grupo C)
5. Edad ≥18 años.
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Voluntad documentada de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de tratamiento.
9. Testosterona sérica de castración en curso documentada <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Recibió castración previa por orquiectomía y/o tratamiento continuo con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH).

11. Progresión de la enfermedad por:

    1. PSA utilizando criterios PCWG3
    2. Gammagrafía ósea: progresión de la enfermedad definida por al menos 2 lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
    3. Progresión de la enfermedad de los tejidos blandos definida por RECIST 1.1 modificado.
    4. Progresión clínica con empeoramiento del dolor y necesidad de radioterapia paliativa de las metástasis óseas.

12. Tener una lesión metastásica biopsiable y estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral inicial* y en tratamiento para secuenciación de última generación y análisis de biomarcadores.

    • Cuando se dispone de suficiente material FFPE de una biopsia en estado de castración, se puede solicitar una exención para una nueva biopsia de referencia.

Criterio de exclusión:

Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. Tratamiento previo con inmunoterapia de punto de control (CTLA-4 o antagonistas de PD-1 y PD-L1) para la cohorte 1. Para la cohorte 2, los pacientes pueden tener un tratamiento previo con monoterapia CTLA-4 o PD-1 o PD-L1.
2. Cirugía o quimioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo/asignación al azar al estudio. No se permiten otras terapias para el cáncer de próstata que no sean la terapia con análogos de GnRH y los agentes para la prevención de la osteoporosis.
3. Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al ensayo. Efectos secundarios relacionados con la radiación superiores al grado 1 o por encima del valor inicial.
4. Participación en otro ensayo clínico de intervención y cualquier tratamiento concurrente con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso/aleatorización del ensayo.
5. Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones, incluidas, entre otras, lesiones cerebrales subyacentes, accidentes cerebrovasculares, tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales o alcoholismo.
6. Afectación cerebral o leptomeníngea no tratada o sintomática.

7. Función inadecuada de los órganos y la médula ósea como lo demuestra:

   1. hemoglobina <6,2 mmol/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L
   3. Recuento de plaquetas < 75 x 109/L
   4. Albúmina <30 g/dL.
   5. AST/SGOT y/o ALT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   6. Bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada)
   7. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos; a. Cualquier anomalía clínicamente significativa en la conducción del ritmo o la morfología de un ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado) c. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los seis meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA ≥ Grado2 d. Hipotensión no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) <90 mmHg y/o PA diastólica <50 mmHg
9. Historial clínicamente significativo de enfermedad hepática consistente con Child-Pugh Clase B o C, incluyendo hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
10. Antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente relevante (incluida la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa). Cualquier otro hallazgo que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de nivolumab o ipilimumab o que pueda afectar la interpretación de los resultados o ponga a los pacientes en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
11. Necesidad de corticoterapia crónica de >10 mg de prednisolona o >0,5 mg de dexametasona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide antiinflamatorio. A los pacientes en los que no se pueden suspender los corticosteroides antes de ingresar al ensayo se les permite un máximo de 10 mg de prednisolona por día o equivalente. En el caso de la interrupción de los corticosteroides, se requiere un lavado de 2 semanas (14 días) con un control de PSA obligatorio antes de comenzar el ensayo. Si el PSA ha disminuido en comparación con el valor obtenido antes de suspender los corticosteroides, los pacientes no serán elegibles para el estudio. Los pacientes solo pueden ingresar al estudio con un aumento de PSA confirmado.
12. Neoplasias malignas distintas del cáncer de próstata dentro de los 3 años anteriores al ingreso al ensayo / aleatorización, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente y el cáncer de vejiga sin invasión muscular.
13. Segunda neoplasia maligna activa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas y cáncer de vejiga sin invasión muscular. Otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa, incluido el cáncer colorrectal, pueden incluirse luego del consentimiento del PI.
14. Toxicidad clínicamente significativa no resuelta de la terapia anterior, excepto por alopecia y neuropatía periférica de Grado 1.
15. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
16. Los pacientes con cáncer de próstata predominantemente de células pequeñas o neuroendocrino no son elegibles.
17. Los pacientes sin lesión medible según RECIST1.1, y con un superscan en gammagrafía ósea no evaluable según los criterios PCWG3, no son elegibles