Ипилимумаб с ниволумабом для молекулярно-селективных пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы (INSPIRE)

Критерии включения:

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Письменное информированное согласие.
2. Гистологический диагноз аденокарциномы предстательной железы. Пациенты, у которых нет гистологического диагноза, должны быть готовы пройти биопсию, чтобы подтвердить аденокарциному простаты.
3. Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ), метастатическое заболевание, определяемое либо как измеримое заболевание по критериям RECIST1.1, либо как наличие метастатического заболевания в кости, оцениваемое по критериям PCWG3. Для когорты 1 измеримое заболевание является обязательным.
4. Иммуногенный фенотип, состоящий из одного из следующих критериев: 1, дефицит репарации несоответствия и/или высокая мутационная нагрузка >7 мутаций на Мб (кластер А); 2, инактивация BRCA2 или сигнатура BRCAness (кластер B); 3, сигнатура тандемной дупликации и/или биаллельная инактивация CDK12 (кластер C)
5. Возраст ≥18 лет.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
7. ПСА ≥ 2 нг/мл.
8. Документально подтвержденная готовность использовать эффективные средства контрацепции во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы лечения.
9. Задокументировано продолжающееся кастрирование сывороточного тестостерона <50 нг/дл (<2,0 нМ).
10. Предшествующая кастрация путем орхиэктомии и/или продолжающееся лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).

11. Прогрессирование заболевания по:

    1. ВАБ с использованием критериев PCWG3
    2. Сканирование костей: прогрессирование заболевания, определяемое как минимум двумя новыми поражениями на сканировании костей.
    3. Прогрессирование заболевания мягких тканей определяется по модифицированному RECIST 1.1.
    4. Клиническое прогрессирование с усилением боли и необходимостью паллиативной лучевой терапии при метастазах в кости.

12. Наличие метастатического поражения, поддающегося биопсии, и готовность пройти базовую* и во время лечения биопсию опухоли для секвенирования следующего поколения и анализа биомаркеров.

    • Когда имеется достаточно материала FFPE из биопсии в кастрированном состоянии, можно подать заявку на отказ от новой исходной биопсии.

Критерий исключения:

Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

1. Предшествующее лечение иммунотерапией контрольных точек (антагонисты CTLA-4 или PD-1 и PD-L1) для когорты 1. Для когорты 2 пациенты могут ранее получать монотерапию CTLA-4, PD-1 или PD-L1.
2. Хирургическое вмешательство или химиотерапия в течение 4 недель до включения в исследование/рандомизации в исследовании. Любые другие методы лечения рака предстательной железы, кроме терапии аналогами ГнРГ и средств, предотвращающих остеопороз, не допускаются.
3. Лучевая терапия в течение 2 недель до включения в исследование. Побочные эффекты, связанные с облучением, выше 1 степени или выше исходного уровня.
4. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании и любом одновременном лечении любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до включения в исследование/рандомизации.
5. Судороги в анамнезе или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам, включая, помимо прочего, основное повреждение головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг или алкоголизм.
6. Нелеченное или симптоматическое вовлечение головного мозга или лептоменингие.

7. Неадекватная функция органов и костного мозга, о чем свидетельствуют:

   1. гемоглобин <6,2 ммоль/л
   2. Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 x 109/л
   3. Количество тромбоцитов < 75 x 109/л
   4. Альбумин <30 г/дл.
   5. АСТ/СГОТ и/или АЛТ/СГПТ ≥ 2,5 х ВГН (≥ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)
   6. Общий билирубин ≥ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с подтвержденной болезнью Жильбера)
   7. Креатинин сыворотки > 1,5 х ВГН
8. Любой из следующих сердечных критериев; а. Любые клинически значимые нарушения проведения ритма или морфология ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени) c. Опыт любой из следующих процедур или состояний в течение предшествующих шести месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность NYHA ≥2 степени d. Неконтролируемая гипотензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <50 мм рт.ст.
9. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, соответствующее классу B или C по Чайлд-Пью, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.
10. История клинически значимого аутоиммунного заболевания (включая болезнь Крона или язвенный колит). Любые другие данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение ниволумаба или ипилимумаба, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергают пациентов высокому риску осложнений лечения.
11. Необходимость постоянной терапии кортикостероидами >10 мг преднизолона или >0,5 мг дексаметазона в день или эквивалентной дозы другого противовоспалительного кортикостероида. Пациентам, у которых кортикостероиды не могут быть прекращены до включения в исследование, разрешается принимать не более 10 мг преднизолона в день или его эквивалент. В случае прекращения приема кортикостероидов перед началом исследования требуется 2-недельный (14-дневный) вымывание с обязательной проверкой ПСА. Если уровень ПСА снизился по сравнению со значением, полученным до прекращения приема кортикостероидов, пациенты не будут допущены к участию в исследовании. Пациенты могут участвовать в исследовании только с подтвержденным повышением уровня ПСА.
12. Злокачественные новообразования, отличные от рака предстательной железы, в течение 3 лет до включения в исследование/рандомизации, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и неинвазивного рака мочевого пузыря.
13. Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и неинвазивного рака мочевого пузыря. Другие леченные злокачественные новообразования с целью излечения, включая колоректальный рак, могут быть включены после согласия ИП.
14. Неразрешенная клинически значимая токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени.
15. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
16. Пациенты с преобладающим мелкоклеточным или нейроэндокринным раком предстательной железы не подходят.
17. Пациенты без измеримого поражения в соответствии с RECIST1.1 и с суперсканированием на сцинтиграфии костей, не поддающимся оценке в соответствии с критериями PCWG3, не подходят.