Ipilimumab med Nivolumab for molekylært utvalgte pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft (INSPIRE)

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må et emne oppfylle alle følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk diagnose av adenokarsinom i prostata. Pasienter som ikke har noen histologisk diagnose må være villige til å gjennomgå en biopsi for å påvise prostataadenokarsinom.
3. Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC), metastatisk sykdom definert enten som målbar sykdom ved RECIST1.1-kriterier eller tilstedeværelse av benmetastatisk sykdom som kan evalueres i henhold til PCWG3-kriterier. For kohort 1 er målbar sykdom obligatorisk.
4. En immunogen fenotype, bestående av ett av de neste kriteriene: 1, mangel på reparasjon av mismatch og/eller en høy mutasjonsbelastning på >7 mutasjoner per Mb (cluster A); 2, BRCA2-inaktivering eller BRCAness-signatur (cluster B); 3, en tandem dupliseringssignatur og/eller CDK12 biallelisk inaktivering (cluster C)
5. Alder ≥18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1.
7. PSA ≥ 2 ng/ml.
8. Dokumentert vilje til å bruke en effektiv prevensjon mens du deltar i studien og i 7 måneder etter siste behandlingsdose
9. Dokumentert pågående kastrat serum testosteron <50 ng/dL (<2,0 nM).
10. Fikk tidligere kastrering ved orkiektomi og/eller pågående behandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist.

11. Progresjon av sykdom ved:

    1. PSA bruker PCWG3-kriterier
    2. Benskanning: sykdomsprogresjon som definert av minst 2 nye lesjoner på beinskanning.
    3. Bløtvevssykdomsprogresjon definert av modifisert RECIST 1.1.
    4. Klinisk progresjon med forverrede smerter og behov for palliativ strålebehandling ved benmetastaser.

12. Å ha en biopsierbar metastatisk lesjon og vilje til å gjennomgå en baseline* og på behandling av tumorbiopsi for neste generasjons sekvensering og biomarkøranalyser.

    • Når tilstrekkelig FFPE-materiale er tilgjengelig fra en biopsi i kastrattilstand, kan man søke om dispensasjon for en ny baselinebiopsi.

Ekskluderingskriterier:

En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Tidligere behandling med sjekkpunktimmunterapi (CTLA-4 eller PD-1 og PD-L1 antagonister) for kohort 1. For kohort 2 kan pasienter ha tidligere behandling med monoterapi CTLA-4 eller PD-1 eller PD-L1.
2. Kirurgi eller kjemoterapi innen 4 uker før studiestart / randomisering i studien. Andre behandlinger for prostatakreft, bortsett fra GnRH-analogterapi og osteoporoseforebyggende midler, er ikke tillatt.
3. Strålebehandling innen 2 uker før prøvestart. Strålerelaterte bivirkninger høyere enn grad 1, eller over baseline.
4. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie og eventuell samtidig behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker før start/randomisering.
5. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall, inkludert, men ikke begrenset til, underliggende hjerneskade, hjerneslag, primære hjernesvulster, hjernemetastaser eller alkoholisme.
6. Ubehandlet eller symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal involvering.

7. Utilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som dokumentert av:

   1. hemoglobin <6,2 mmol/L
   2. Absolutt nøytrofiltall <1,0 x 109/L
   3. Blodplateantall < 75 x 109/L
   4. Albumin <30 g/dL.
   5. ASAT/SGOT og/eller ALAT/SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
   6. Totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med dokumentert Gilberts sykdom)
   7. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
8. Noen av følgende hjertekriterier; en. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytmeledning, eller morfologi av et hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk) c. Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående seks månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt NYHA ≥ Grad 2 d. Ukontrollert hypotensjon definert som systolisk blodtrykk (BP) <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
9. Klinisk signifikant historie med leversykdom i samsvar med Child-Pugh klasse B eller C, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller skrumplever.
10. Anamnese med klinisk relevant autoimmun sykdom (inkludert Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt). Ethvert annet funn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av nivolumab eller ipilimumab eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasientene i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
11. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednisolon eller >0,5mg deksametason per dag eller en tilsvarende dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider. Pasienter der kortikosteroider ikke kan stoppes før de går inn i studien, tillates maksimalt 10 mg prednisolon per dag eller tilsvarende. Ved seponering av kortikosteroider er en 2-ukers (14 dager) utvasking nødvendig med en obligatorisk PSA-sjekk før studiestart. Hvis PSA har gått ned sammenlignet med verdien oppnådd før seponering av kortikosteroider, vil pasienter ikke være kvalifisert for studien. Pasienter kan bare gå inn i studien med en bekreftet PSA-økning.
12. Andre maligniteter enn prostatakreft innen 3 år før start/randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkreft og ikke-muskelinvasiv blærekreft.
13. Aktiv andre malignitet, unntatt hudkreft i basal eller plateepitel og ikke-muskelinvasiv blærekreft. Andre behandlede maligniteter med kurativ hensikt, inkludert kolorektal kreft, kan inkluderes etter PI-samtykke.
14. Uløst klinisk signifikant toksisitet fra tidligere behandling bortsett fra alopecia og grad 1 perifer nevropati.
15. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
16. Pasienter med dominerende småcellet eller nevroendokrin prostatakreft er ikke kvalifisert.
17. Pasienter uten målbar lesjon per RECIST1.1, og med en superscan på beinscintigrafi som ikke kan evalueres i henhold til PCWG3-kriterier, er ikke kvalifiserte