野生型 KRAS、NRAS 和 BRAF V600E 转移性结直肠癌首次进展后继续西妥昔单抗联合化疗

纳入标准：

1. 患者自愿参加本研究并签署知情同意书。
2. 经组织学和基因检测证实为野生型 KRAS、NRAS 和 BRAF V600E 转移性结直肠腺癌患者。
3. 经影像学 (CT/MRI) 确认具有可测量病灶（根据 RECIST 1.1 标准）的转移性结直肠癌（IV 期）患者
4. 既往接受过西妥昔单抗联合一线标准化疗，或/和西妥昔单抗维持治疗疾病进展的患者。标准治疗方案包括XELOX、FOLFOX和FOLFIRI。

5.18-70岁；ECOG PS评分：0~1；预期寿命≥12周。 6.提供组织学标本进行二次检测：原发灶或转移灶。

7.治疗前7天内主要脏器功能符合下列标准：

(1)血常规检查标准(14天内未输血)：血红蛋白(HB)≥90g/L；中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥80×109/L； (2)生化检查必须符合以下标准：总胆红素(TBIL)≤正常值上限(ULN)的1.5倍；丙氨酸转氨酶 (ALT) 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 * ULN；血清肌酐 (Cr) ≤ 1.5 * ULN 或肌酐清除率 (CCr) ≥ 60ml/min； (3)多普勒超声评估：左心室射血分数(LVEF)≥正常下限(50%)。

8.育龄妇女应同意在研究期间和研究结束后6个月内使用避孕药具（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；研究入组前 7 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性且必须是非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须使用避孕药具的患者。

排除标准：

1. 5年内超过或目前患有其他恶性肿瘤，宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤除外[Ta（非浸润性肿瘤）、Tis（原位癌）和T1（肿瘤浸润基底膜） )]。
2. 入组前 4 周内对肿瘤靶点进行放射治疗。
3. 由于之前的任何治疗，未减轻的毒性反应高于 CTC AE(4.0) 2 级或以上，不包括脱发和由奥沙利铂引起的 ≤ 2 级的神经毒性。

4. 任何严重和/或无法控制的疾病，包括：

   1. 降压药控制不佳的高血压患者（收缩压≥150mmHg，舒张压≥100mmHg）。
   2. I级或更高级别的心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括QTc≥480ms）和≥2级充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）分类）。
   3. 严重或不受控制的疾病或活动性感染（≥CTCAE 2 级感染），研究者认为这可能会增加与研究参与、研究药物管理相关的风险，或影响受试者接受研究药物的能力。
   4. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析。
   5. 免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或其他获得性先天性免疫缺陷病，或器官移植史。
   6. 血糖控制不佳的糖尿病患者（空腹血糖（FBG）> 10 mmol/L）；患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 1型糖尿病、需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、银屑病或脱发）的受试者均可入组。
   7. 癫痫发作并需要治疗的患者。
5. 患有肠梗阻（包括不完全性肠梗阻）等消化道疾病或可能引起消化道出血、穿孔或梗阻者。
6. 在入组前 28 天内接受过手术治疗、切开活检或重大外伤的患者。
7. 在入组前 4 周内，任何出血事件≥ CTCAE 3 的患者都有未愈合的伤口、溃疡或骨折。
8. 3个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深部静息性肺血栓和肺栓塞。
9. 有精神药物滥用史且戒不掉或有精神障碍者。
10. 脑转移患者。
11. 4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验的患者。
12. 根据研究者判断，存在严重危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。
13. 无法进行活检以提供组织学标本。