Envarsus 与 Advagraf 在肝移植受者中的生物利用度和实用性
多中心、开放标签、随机、两臂、平行组、优势研究，以评估 Envarsus® 与 Advagraf® 在从头肝移植受者 (EnGraft) 中的生物利用度和实用性相比
Trial participants are randomised within 14 days after liver transplantation surgery in a 1:1 ratio to two alternative treatment arms containing either Envarsus® (test arm) or Advagraf® (comparator arm) as first-line calcineurin inhibitor within a standard-of-care immunosuppressive regimen. Tacrolimus blood trough levels and drug doses are monitored at regular intervals to assess drug bioavailability and the ease and accuracy of achieving the targeted blood concentration range. Dose-normalised trough level (concentration/dose ratio) is measured at 12 weeks post-randomisation as an estimate of tacrolimus bioavailability. It is hypothesised that treatment with Envarsus® will confer a superior (higher) C/D ratio after 12 weeks of therapy owing to the superior bioavailability of this galenic drug formulation (proprietary MeltDose® technology). To test whether an elevated C/D ratio is also associated with improved clinical outcomes, a range of other pharmacokinetic, efficacy and safety variables are evaluated at 10 study visits spanning a period of 3 years.
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Aachen、德国、52074
- University Hospital Aachen
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Berlin、德国、13353
- Charite - University Medicine Berlin
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Essen、德国、45147
- University Hospital Essen
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Frankfurt、德国、60590
- University Hospital Frankfurt
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Hamburg、德国、20246
- University Hospital Hamburg Eppendorf
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Hanover、德国、30625
- Hannover Medical School
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Heidelberg、德国、69120
- University Hospital Heidelberg
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Jena、德国、07747
- University Hospital Jena
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Kiel、德国、24105
- University Hospital Schleswig-Holstein - Campus Kiel
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Leipzig、德国、04103
- University Hospital Leipzig
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Magdeburg、德国、39120
- University Hospital Magdeburg
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Mainz、德国、55131
- University Hospital Mainz
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Münster、德国、48149
- University Hospital Muenster
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Regensburg、德国、93053
- University Hospital Regensburg
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Tübingen、德国、72076
- University Hospital Tuebingen
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
Inclusion Criteria:
- Signed and dated written informed consent
- Adult (≥18 years old) male or female
- Recipient of a whole liver transplant from a deceased donor or a split liver transplant from a deceased or living donor
- ABO blood type compatible with the organ donor
- Able to swallow an oral formulation of tacrolimus in tablet or capsule form
Exclusion Criteria:
- Multi-organ transplantation
- Any previous organ allograft transplantation
- Biopsy-proven acute rejection that is ongoing at the time of randomisation
- Occurrence of post-transplant thrombosis, occlusion or stent placement in any major hepatic arteries, hepatic veins, portal vein or inferior vena cava
- History of extra-hepatic malignancy that could not be curatively treated
- Hepatocellular carcinoma with extra-hepatic spread or macrovascular invasion
- Uncontrolled systemic infection
- Requirement of life support measures such as ventilation or vasopressor agents (>20 µg/kg body weight/h) at the time of randomisation
- Known contraindication or hypersensitivity to tacrolimus, and/or to any of the excipients listed in section 6.1 of the Summary of Product Characteristics of both Envarsus® and Advagraf®, and/or to any other macrolides
- Ongoing, planned or foreseeable use of cyclosporine or any tacrolimus preparation other than Envarsus® or Advagraf® (except for immediate-release formulations administered before randomisation)
- Any prolonged-release tacrolimus treatment prior to randomisation
- Pregnant or nursing (lactating) female, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin laboratory test
- Female of child-bearing potential, defined as physiologically capable of becoming pregnant, unless using a reliable method of contraception
- Participation in another interventional clinical trial during the time period from randomisation to study end, if the trial is testing an Investigational Medicinal Product or if the intervention and/or follow-up requirements of the trial impede or interfere with either the objectives of EnGraft or the treatment / follow-up requirements of EnGraft
- Any condition or factor which, in the judgement of the investigator, would place the subject at undue risk, invalidate communication with the investigator or study team, or hamper compliance with the trial protocol or follow-up schedule
- Inability to freely give informed consent (e.g. individuals under legal guardianship)
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Envarsus®
Participants take prolonged-release tacrolimus tablets orally once daily and additionally receive standard-of-care immunosuppressive background therapy as per routine practice. |
Envarsus® tablets dosed to achieve and maintain whole blood trough levels of tacrolimus within a patient-specific therapeutic range (interval of 3 ng/ml) that lies within a wider reference range of 3-12 ng/ml.
其他名称：
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有源比较器：Advagraf®
Participants take prolonged-release tacrolimus capsules orally once daily and additionally receive standard-of-care immunosuppressive background therapy as per routine practice. |
Advagraf® capsules dosed to achieve and maintain whole blood trough levels of tacrolimus within a patient-specific therapeutic range (interval of 3 ng/ml) that lies within a wider reference range of 3-12 ng/ml.
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Dose-normalised blood trough level of tacrolimus (concentration/dose ratio)
大体时间：12 weeks post-randomisation
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To calculate C/D ratio, "concentration" is the blood trough level of tacrolimus measured in a blood sample collected immediately prior to drug dosing on the day of the 12-week trial visit and "dose" is the daily dose taken by the patient on the day prior to the visit. C/D ratio is measured as a surrogate for tacrolimus bioavailability (i.e. systemic exposure per mg of drug). |
12 weeks post-randomisation
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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IMP 剂量调整次数
大体时间：直至随机分组后 12 周
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直至随机分组后 12 周
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达到目标波谷水平的第一个定义范围的时间
大体时间：时间段以天为单位，在随机化后 12 周评估
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时间段以天为单位，在随机化后 12 周评估
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高于和低于目标谷值中第一个定义范围的测量次数
大体时间：时间段以天为单位，在随机化后 12 周评估
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时间段以天为单位，在随机化后 12 周评估
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长期随访期间的剂量归一化谷水平（C/D 比）
大体时间：随机分组后 1、2 和 3 年
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随机分组后 1、2 和 3 年
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平均他克莫司谷水平和他克莫司谷水平的患者间变异性（范围）
大体时间：随机分组后 1、2、4 和 12 周
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随机分组后 1、2、4 和 12 周
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他克莫司每日总剂量的患者间变异性（范围）
大体时间：直至随机分组后 12 周
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直至随机分组后 12 周
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谷值低于、处于或高于标准参考范围的患者比例
大体时间：随机分组后 1、2、4 和 12 周
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随机分组后 1、2、4 和 12 周
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经临床证实的活检证实的急性排斥反应的发生率和严重程度
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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移植物失败的发生率（定义为重新移植的必要性）
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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死亡发生率（任何原因）
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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治疗失败率（活检证实的急性排斥反应、移植失败或死亡的复合终点）
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机化后至治疗失败的时间（经活检证实的急性排斥反应、移植物失败或死亡的复合终点）
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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需要治疗的急性排斥反应的发生率
大体时间：随机分组后 12 周
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随机分组后 12 周
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多次排斥事件的发生率
大体时间：随机分组后 12 周
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随机分组后 12 周
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肝功能实验室指标（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、INR）的变化与基线相比
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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代谢特征（甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、糖化血红蛋白、空腹血糖）的实验室测量值相对于基线的变化
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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肾功能实验室指标（肌酐、估计的肾小球滤过率）相对于基线的变化
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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试验参与者诊断出的恶性肿瘤的发生率和类型
大体时间：随机分组后 1、2 和 3 年
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随机分组后 1、2 和 3 年
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试验参与者感染的发生率和类型（丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、Epstein-Barr 病毒）
大体时间：随机分组后 1、2 和 3 年
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随机分组后 1、2 和 3 年
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肝纤维化程度（纤维扫描或活检）
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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不良事件 (AE) 的发生率、类型、严重程度、严重性和因果关系
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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心率变化与基线
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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血压变化与基线
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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体重变化与基线
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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新发震颤或视力障碍的发生率
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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移植后糖尿病和移植后高血糖的发生率
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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剂量归一化谷水平（C/D 比率）
大体时间：移植后 12 周
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移植后 12 周
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免疫抑制药物的数量和剂量（包括其他他克莫司制剂）
大体时间：在 12 周和 12 周后（如果适用）
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在 12 周和 12 周后（如果适用）
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原发性肝病复发
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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供体特异性抗体的发生率
大体时间：随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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随机分组后 12 周和 1、2、3 年
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继续率
大体时间：随机分组后 12 周
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随机分组后 12 周
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研究治疗中断的发生率和时间
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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患者退出研究的发生率
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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患者退出研究的时间
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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患者退出研究的原因
大体时间：随机分组后 3 年
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随机分组后 3 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hans J. Schlitt, MD、University Hospital Regensburg
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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