接受同种异体干细胞移植的 HIV+ 参与者的免疫治疗和分析治疗中断 (ITATI)

针对 HIV-1 感染的抗逆转录病毒疗法 (cART) 的可用性降低了慢性 HIV 感染患者的发病率。 然而，cART 并不能消除在细胞库中作为潜伏感染持续存在的 HIV-1。 通常，如果中断抗逆转录病毒治疗，HIV 病毒血症会迅速反弹。 因此，HIV 感染者必须接受昂贵的终身治疗，并且必须解决与慢性感染和不间断 cART 相关的问题，包括持续的临床和实验室监测、药物毒性和慢性免疫激活/炎症。

目前，人们对开发安全且负担得起的治疗策略产生了新的兴趣，这些策略将消除终身治疗的需要。 然而，迄今为止，只有同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 显示出减少 HIV-1 病毒库的结果。

IciStem 联盟 (www.icistem.org) 已经汇集了最大和最详尽的观察队列，用于研究全世界患有严重血液恶性肿瘤的 allo-HSCT HIV + 个体的 HIV 病毒库动力学。 在队列中，只有移植了具有 thw CCR5A32 突变的供体的个体显示出 HIV 缓解的迹象。 另一方面，广泛中和抗体 (bNAb) 已显示出控制 HIV 感染的潜力。 本研究旨在评估 allo-HSCT 与 bNAb 的额外应用相结合是否能有效控制 HIV 复制。

详细说明：

针对 HIV-1 感染实施高效、方便且耐受性良好的联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 已大大降低了与艾滋病相关的发病率和死亡率。 然而，cART 并不能消除 HIV-1，它作为潜伏感染持续存在于细胞库中，包括静息记忆 CD4+ T 细胞，导致潜在的免疫激活状态升高和随后的免疫衰老。 值得注意的是，如果中断抗逆转录病毒治疗，HIV 病毒血症会迅速反弹。 因此，HIV 感染者必须接受昂贵的终身治疗，并且必须解决与慢性感染和不间断 cART 相关的问题，包括持续的临床和实验室监测、药物毒性和慢性免疫激活/炎症。 因此，人们开始对开发安全且负担得起的治疗策略产生兴趣，这些策略将消除终身治疗的需要，同时改善受感染受试者的健康并降低病毒传播给未感染个体的风险。 到目前为止，同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 是迄今为止唯一一种无论 CCR5Δ32 供体状态如何，都能系统地将 HIV-1 病毒库减少到检测不到的水平的干预措施。

IciStem 是一项前瞻性观察项目，旨在调查 HIV-1 感染者的同种异体 HSCT 病例及其推定的缓解情况。 在过去的几年里，IciStem 联盟 (www.icistem.org) 已经汇集了最大和最详尽的观察队列，用于研究全世界患有严重血液恶性肿瘤的 allo-HSCT HIV + 个体的 HIV 病毒库动力学。 已经有 39 个人在 IciStem 队列中进行了移植和随访，随后在那些具有 100% 嵌合现象但仍在接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的患者中描述了血液和组织中无法检测到的 HIV 储存库。

对 IciStem 队列中 CCR5wt 同种异体 HSCT 病例的详细分析提供了对其他因素的见解，例如预处理方案、全身照射、移植物抗宿主病和病毒嗜性，这些因素有助于根除潜在的传染性病毒库功能性 CCR5 受体。 Allo-HSCT 已证明对 HIV 储存库有深远的影响。 到目前为止，只有具有纯合 CCR5Δ32 突变的参与者显示出 HIV 缓解的迹象，而没有 CCR5Δ32 突变的参与者在 ATI 期间出现延迟反弹。 bNAb 已显示出控制 HIV 感染的潜力。 因此，allo-HSCT 与这些抗体的结合是研究的目标之一，通过它可以在这种情况下实现新的 HIV 缓解病例。

在过去的 48 个月中，IciStem 已经在 9 个国家（欧洲和加拿大）的 21 个临床地点对患有严重血液恶性肿瘤的 HIV 阳性参与者进行了 39 例同种异体 HSCT 的前瞻性观察队列。 这 39 例（来自已登记的 45 例）已通过连续样本采集和高分辨率最先进的病毒学和免疫学分析进行了跟进。 现将初步研究及成果汇总如下

1. 9 例移植涉及 CCR5Δ32/Δ32 供体，18 例涉及 CCR5wt 供体。
2. HSCT 后平均随访时间为 1656 天，有 18 名参与者在积极随访中存活（4 名移植了 CCRΔ32/Δ32 供体）； 13 名 IciStem 参与者分别超过了 HSCT 后第 2 年。 其中，有 8 个不受免疫抑制，并且具有极小的无法检测到的 HIV 潜伏病毒库。
3. 来自 IciStem 队列的五名参与者目前适合进入 IciStem 核心内的第一个 ITATI 方法。 这 5 名参与者在 cART 存在的情况下没有可检测到的具有复制能力的 HIV 储存库，并且已经进行了最长时间的随访。

对这些参与者的治疗干预将是分析治疗中断，并额外应用广泛中和抗体 (bNAb)，最近被描述为安全有效地控制受感染参与者的 HIV 复制。 在 IciStem 参与者的治疗中断期间应用这些 bNAb 的理由：

• 在没有 cART 的情况下帮助防止病毒反弹，因为它们已被证明能够有效和持久地抑制任何可能残留的 HIV 复制
• 通过 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）等机制快速消除产生病毒的细胞
• 促进广泛的 CTL（细胞毒性 T 淋巴细胞）反应的发展，足以维持缓解，如猕猴/SHIV 研究所示（Nishimura，2017 年）
• 使用安全系统保护个人免受假定的病毒反弹，因为 bNAb 应用几乎没有副作用并且很少引起不良事件
• 为了实现对 HIV 的高度特异性靶向和抑制，以避免免疫系统的大规模整体旁观者激活，这实际上可能导致激活的 CD4+ T 细胞再次感染 HIV 的机会更高。

尽管 cART 大大降低了与 HIV 相关的发病率和死亡率，但 HIV 宿主仍然存在，并且是目前 HIV 缓解的一个关键问题。 这一事实导致了 HIV 感染的慢性化，导致与这种疾病在日常生活中长期存在相关的情绪障碍和心理负担。 在 HIV 根除试验的背景下，抗逆转录病毒治疗的分析中断是调查 HIV 缓解、控制和潜在病毒反弹的必要条件。 然而，停止 cART 与心理问题有关，在 HIV 治愈试验中应考虑这些问题：

1. 停止 cART 可能会导致不同的临床损害。 这些不利因素可能会引起忧虑和心理困扰，不仅会恶化生活质量，还会导致情绪状态不稳定。 同时，情绪系统的崩溃可能会影响临床状态。 即使临床后果没有表现出来或自我感知，也可能会产生对健康相关结果不利的信念和对 HIV 缓解的绝望。
2. 中断 cART 可能会增加感染其他人的风险。 因此，那些停止使用 cART 的人可能不愿意让他们的性伴侣处于危险之中。 即使在决定参加和中断 cART 之后，他们也可能会担心和害怕感染他人。
3. 这种 HIV 缓解试验包括一个非常特定的人群。 患有干细胞移植指示性血液学并发症并在这一严重的健康问题中幸存下来的人。

这一事实已经表明情绪状态受到影响（甚至不考虑 ITATI）。 此外，特别是在当前的研究中，将应用额外的医疗策略。 这些干预措施对参与者来说是全新的（即免疫疗法），并且需要多次额外的医疗预约。 这些特点增加了参与研究期间心理管理的复杂性。

由于所提出的所有原因，参与者对 ITATI 的心理倾向以及参与研究和情绪状态将在整个试验过程中受到仔细监测。 这将在两个层面上进行管理：首先是持续评估情绪状态，其次是在需要时提供情绪支持，特别是考虑到停止 cART 和开始免疫治疗。