Immunterápia és analitikai kezelés megszakítása allogén őssejt-transzplantáción átesett HIV+ résztvevőknél (ITATI)

A HIV-1 fertőzés elleni antiretrovirális terápia (cART) elérhetősége a krónikus HIV-fertőzésben szenvedő betegek morbiditásának csökkenéséhez vezetett. A CART azonban nem szünteti meg a HIV-1-et, amely látens fertőzésként fennmarad a sejttartályokban. Általában a HIV-virémia gyorsan kiújul, ha az antiretrovirális kezelést megszakítják. Következésképpen a HIV-fertőzött egyéneknek drága, élethosszig tartó terápiák mellett kell elkötelezniük magukat, és meg kell küzdeniük a krónikus fertőzéssel és a megszakítás nélküli CART-tal kapcsolatos problémákat, beleértve a folyamatos klinikai és laboratóriumi monitorozást, a gyógyszertoxicitást és a krónikus immunaktivációt/gyulladást.

Jelenleg egyre nagyobb érdeklődés mutatkozik olyan biztonságos és megfizethető gyógyító stratégiák kidolgozása iránt, amelyek megszüntetik az élethosszig tartó terápia szükségességét. Mindeddig azonban csak az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) mutatott ki eredményeket a HIV-1 rezervoárok csökkentésében.

Az IciStem Konzorcium (www.icistem.org) Összeállította a legnagyobb és legkimerítőbb megfigyelési csoportot a HIV-rezervoár dinamikájának tanulmányozására súlyos hematológiai rosszindulatú allo-HSCT HIV+ egyéneknél világszerte. A kohorszon belül csak a CCR5A32 mutációval rendelkező donorral átültetett egyének mutatták a HIV remisszió jeleit. Másrészt a széles körben semlegesítő antitestek (bNAb-k) kimutatták a HIV-fertőzés ellenőrzésének lehetőségét. Ez a tanulmány azt kívánja értékelni, hogy az allo-HSCT a bNAb-k további alkalmazásával kombinálva hatékony-e a HIV-replikáció szabályozásában.

Részletes leírás:

A HIV-1 fertőzés rendkívül hatékony, kényelmes és jól tolerálható kombinált antiretrovirális terápia (cART) alkalmazása jelentősen csökkentette az AIDS-szel összefüggő morbiditást és mortalitást. A CART azonban nem szünteti meg a HIV-1-et, amely látens fertőzésként fennmarad a sejttárolókban, beleértve a nyugalmi memória CD4+ T-sejteket is, ami az immunaktiváció megnövekedett állapotához és az azt követő immunöregedéshez vezet. Megjegyzendő, hogy a HIV-virémia gyorsan fellendül, ha az antiretrovirális kezelést megszakítják. Következésképpen a HIV-fertőzött egyéneknek drága, élethosszig tartó terápiák mellett kell elkötelezniük magukat, és meg kell küzdeniük a krónikus fertőzéssel és a megszakítás nélküli CART-tal kapcsolatos problémákat, beleértve a folyamatos klinikai és laboratóriumi monitorozást, a gyógyszertoxicitást és a krónikus immunaktivációt/gyulladást. Ezért egyre nagyobb érdeklődés mutatkozik olyan biztonságos és megfizethető gyógyító stratégiák kidolgozása iránt, amelyek megszüntetik az egész életen át tartó terápia szükségességét, miközben javítják a fertőzött alanyok egészségét, és csökkentik a vírus fertőzetlen egyénekre való átterjedésének kockázatát. Eddig az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) az egyetlen olyan beavatkozás, amely a CCR5Δ32 donor státuszától függetlenül szisztematikusan kimutathatatlan szintre csökkenti a HIV-1 rezervoárokat.

Az IciStem egy prospektív megfigyelési projekt, melynek célja az allo-HSCT eseteinek vizsgálata HIV-1-fertőzött egyénekben és feltételezett remissziójukban. Az elmúlt néhány évben az IciStem Consortium (www.icistem.org) Összeállította a legnagyobb és legkimerítőbb megfigyelési csoportot a HIV-rezervoár dinamikájának tanulmányozására súlyos hematológiai rosszindulatú allo-HSCT HIV+ egyéneknél világszerte. 39 személyt már átültettek és követtek nyomon az IciStem kohorszban, és ezt követően kimutathatatlan HIV-rezervoárokat írtak le a vérben és a szövetekben azoknál, akiknél még antiretrovirális kezelésben (ART) szenvedtek 100%-os kimérizmust.

A CCR5wt allo-HSCT esetek IciStem kohorszon belüli részletes elemzése betekintést nyújtott további tényezőkbe, mint például a kondicionáló kezelési rend, a teljes test besugárzása, a graft versus host betegség és a vírustropizmus, amelyek a hiányon kívül hozzájárulnak a potenciálisan fertőző vírustároló felszámolásához. egy funkcionális CCR5 receptor. Az Allo-HSCT mélyreható hatást gyakorolt ​​a HIV-rezervoárra. Eddig csak a homozigóta CCR5Δ32 mutációval rendelkező résztvevők mutatták a HIV remisszió jeleit, míg a CCR5Δ32 mutációval nem rendelkező résztvevőknél késleltetett rebound volt az ATI során. A bNAb-k kimutatták a HIV-fertőzés ellenőrzésének lehetőségét. Következésképpen az allo-HSCT kombinációja ezekkel az antitestekkel a vizsgálat egyik célja, amellyel új HIV-remissziós eseteket lehet elérni ebben a környezetben.

Az elmúlt 48 hónap során az IciStem 39 allo-HSCT esetből álló prospektív megfigyelési csoportot hozott létre súlyos hematológiai rosszindulatú HIV-pozitív résztvevőknél 21 klinikai helyszínen, 9 országban (Európa és Kanada). Ezt a 39 esetet (a 45 regisztrált esetből) folyamatos mintagyűjtéssel és nagy felbontású virológiai és immunológiai elemzéssel követték nyomon. Az előzetes tanulmányok és eredmények összefoglalása az alábbiakban található

1. Kilenc transzplantációban CCR5Δ32/Δ32 donorok, 18 esetben pedig CCR5wt donorok vettek részt.
2. A HSCT utáni átlagos követési idő 1656 nap, 18 résztvevővel élve aktív követésben (4-en CCRΔ32/Δ32 donorral transzplantáltak); 13 IciStem résztvevő túl van a HSCT utáni 2. éven, ill. Ezek közül 8-nak nincs immunszuppressziója, és minimálisan kimutatható HIV látens rezervoárokkal rendelkezik.
3. Az IciStem kohorszból öt résztvevő jelenleg alkalmas az első ITATI megközelítésben való részvételre az IciStem magon belül. Ennek az 5 résztvevőnek nincs kimutatható replikációhoz kompetens HIV tartálya CART jelenlétében, és a leghosszabb ideig követték őket.

A terápiás beavatkozás ezeknél a résztvevőknél az analitikus kezelés megszakítása lesz, további széles körben semlegesítő antitestek (bNAb) alkalmazásával, amelyekről a közelmúltban leírták, hogy biztonságosak és hatékonyak a HIV-replikáció szabályozásában a fertőzött résztvevőkben. Ezen bNAb-k alkalmazásának indoklása az IciStem résztvevőinek kezelés megszakítása során:

• Segítenek megelőzni a vírus visszapattanását CART hiányában, mivel bizonyítottan képesek hatékonyan és tartósan elnyomni az esetleges maradék HIV-replikációt
• Sejttermelő vírus gyors eliminációja olyan mechanizmusokon keresztül, mint az ADCC (antitestfüggő sejtes citotoxicitás)
• A remisszió fenntartásához elegendő széles körű CTL (citotoxikus T-limfociták) válasz kialakulásának elősegítése, amint azt makákók/SHIV-vizsgálatok igazolták (Nishimura, 2017)
• Az egyének védelme a feltételezett vírus visszapattanásától egy biztonságos rendszerrel, mivel a bNAbs alkalmazásnak kevés mellékhatása van, és ritkán okoz nemkívánatos eseményeket
• A HIV rendkívül specifikus célba juttatásának és gátlásának elérése érdekében, hogy elkerüljük az immunrendszer masszív, általános, bámészkodó aktiválását, ami valójában az aktivált CD4+ T-sejtek HIV-újrafertőződésének nagyobb esélyét eredményezheti.

Annak ellenére, hogy a CART jelentősen csökkentette a HIV-vel kapcsolatos morbiditást és mortalitást, a HIV-rezervoárok továbbra is jelen vannak, és jelenleg a HIV remissziója szempontjából kulcsfontosságú aggodalomra adnak okot. Ez a tény a HIV-fertőzés krónikussá válását eredményezte, ami érzelmi zavarokhoz és pszichológiai megterheléshez vezetett, amely a betegségnek a mindennapi életben való állandósulásával kapcsolatos. A HIV eradikációs kísérletek keretein belül az antiretrovirális terápia analitikus megszakítása szükséges a HIV remissziójának, kontrolljának és a lehetséges vírusrebound vizsgálatához. A CART abbahagyása azonban olyan pszichológiai problémákhoz kapcsolódik, amelyeket figyelembe kell venni a HIV-gyógyítási vizsgálatok során:

1. A CART leállítása változó klinikai károsodásokhoz vezethet. Ezek a sérelmek aggodalmat és pszichés szorongást válthatnak ki, ami nemcsak az életminőséget ronthatja, hanem az érzelmi állapot instabilitását is okozhatja. Ugyanakkor az érzelmi rendszer leépülése befolyásolhatja a klinikai állapotot. Még akkor is, ha a klinikai következmények nem nyilvánulnak meg vagy nem észlelik őket, felmerülhetnek az egészséggel kapcsolatos kedvezőtlen eredményekről szóló hiedelmek és a HIV-remisszió iránti kétségbeesés.
2. A CART megszakítása növelheti más emberek megfertőzésének kockázatát. Azok, akik abbahagyják a CART-ot, nem biztos, hogy hajlandóak kockára tenni szexuális partnereiket. Még azután is, hogy úgy döntöttek, hogy részt vesznek és megszakítják a CART-ot, aggodalmak és félelmeik alakulhatnak ki bennük mások megfertőzésével kapcsolatban.
3. Ez a fajta HIV-remissziós vizsgálat az emberek nagyon specifikus csoportját foglalja magában. Olyan emberek, akik őssejt-transzplantációra utaló hematológiai orvosi szövődményben szenvedtek, és túlélték ezt a súlyos egészségügyi problémát.

Ez a tény már befolyásolt érzelmi állapotra utal (az ITATI figyelembevétele nélkül). Ezen túlmenően, konkrétan a jelenlegi tanulmányban, további orvosi stratégiákat alkalmaznak. Ezek a beavatkozások újak lesznek a résztvevők számára (azaz immunterápia), és több további orvosi találkozót igényelnek. Ezek a jellemzők bonyolultabbá teszik a pszichológiai menedzsmentet a vizsgálatban való részvétel során.

A bemutatott okok miatt a résztvevők ITATI-ra való pszichológiai hajlamát, a vizsgálatban való részvételét és érzelmi állapotát a vizsgálat során gondosan figyelemmel kísérik. Ez két szinten történik: először az érzelmi állapot folyamatos felmérésével, másodszor pedig érzelmi támogatás felajánlásával, amikor csak szükséges, különös tekintettel a CART abbahagyására és az immunterápia megkezdésére.