Immunterapi och analytisk behandlingsavbrott hos HIV+-deltagare som fick en allogen stamcellstransplantation (ITATI)

Tillgången till antiretroviral terapi (cART) för HIV-1-infektion har lett till en minskning av sjukligheten hos patienter med kronisk HIV-infektion. Men cART eliminerar inte HIV-1 som kvarstår som en latent infektion i cellulära reservoarer. Vanligtvis återhämtar sig HIV-viremi snabbt om antiretroviral behandling avbryts. Följaktligen måste HIV-infekterade individer förbinda sig till dyra, livslånga terapier och måste ta itu med problem i samband med kronisk infektion och oavbruten cART, inklusive kontinuerlig klinisk och laboratorieövervakning, läkemedelstoxicitet och kronisk immunaktivering/inflammation.

För närvarande finns det ett växande intresse för att utveckla säkra och prisvärda botande strategier som skulle eliminera behovet av livslång terapi. Hittills har dock endast allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) visat resultat i att minska HIV-1-reservoarerna.

IciStem Consortium (www.icistem.org) har sammanställt den största och mest uttömmande observationskohorten för studier av HIV-reservoardynamik hos allo-HSCT HIV+-individer med svåra hematologiska maligniteter över hela världen. Inom kohorten har endast individer transplanterade med en donator med thw CCR5A32-mutation visat tecken på HIV-remission. Å andra sidan har brett neutraliserande antikroppar (bNAbs) visat potentialen att kontrollera HIV-infektion. Denna studie avser att utvärdera om allo-HSCT kombinerat med den ytterligare tillämpningen av bNAbs är effektiv för att kontrollera HIV-replikation.

Detaljerad beskrivning:

Implementeringen av mycket effektiv, bekväm och vältolererad antiretroviral kombinationsterapi (cART) för HIV-1-infektion har avsevärt minskat AIDS-relaterad sjuklighet och dödlighet. Emellertid eliminerar cART inte HIV-1 som kvarstår som en latent infektion i cellulära reservoarer, inklusive vilande minnes CD4+ T-celler, vilket leder till ett underliggande förhöjt tillstånd av immunaktivering och efterföljande immunförsvar. Notera att HIV-viremi snabbt återhämtar sig om antiretroviral behandling avbryts. Följaktligen måste HIV-infekterade individer förbinda sig till dyra, livslånga terapier och måste ta itu med problem i samband med kronisk infektion och oavbruten cART, inklusive kontinuerlig klinisk och laboratorieövervakning, läkemedelstoxicitet och kronisk immunaktivering/inflammation. Därför finns det ett växande intresse för att utveckla säkra och prisvärda botande strategier som skulle eliminera behovet av livslång terapi samtidigt som de förbättrar hälsan hos infekterade försökspersoner och minskar risken för virusöverföring till oinfekterade individer. Hittills är allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) den enda interventionen hittills som systematiskt reducerar HIV-1-reservoarer till odetekterbara nivåer oavsett CCR5Δ32-donatorstatus.

IciStem är ett prospektivt observationsprojekt för att undersöka fall av allo-HSCT hos HIV-1-infekterade individer och deras förmodade remission. Under de senaste åren har IciStem Consortium (www.icistem.org) har sammanställt den största och mest uttömmande observationskohorten för studier av HIV-reservoardynamik hos allo-HSCT HIV+-individer med svåra hematologiska maligniteter över hela världen. 39 individer har redan transplanterats och följts upp i IciStem-kohorten och efterföljande odetekterbara HIV-reservoarer i blod och vävnader har beskrivits hos de med 100 % chimerism medan de fortfarande är på antiretroviral behandling (ART).

Detaljerad analys av CCR5wt allo-HSCT-fall inom IciStem-kohorten har gett insikter om ytterligare faktorer såsom konditionering, total kroppsbestrålning, transplantat-mot-värdsjukdom och viral tropism som bidrar till att utrota den potentiellt smittsamma virusreservoaren förutom bristen av en funktionell CCR5-receptor. Allo-HSCT har visat sig ha en djupgående effekt på HIV-reservoaren. Hittills har endast deltagare med homozygot CCR5Δ32-mutation visat tecken på HIV-remission medan deltagare utan CCR5Δ32-mutationen hade en fördröjd rebound under ATI. bNAbs har visat potential att kontrollera HIV-infektion. Följaktligen är kombinationen av allo-HSCT med dessa antikroppar ett av syftena med studien genom vilken nya fall av HIV-remission kan uppnås i denna miljö.

Under de senaste 48 månaderna har IciStem genererat en prospektiv observationskohort av 39 fall av allo-HSCT hos HIV-positiva deltagare med svåra hematologiska maligniteter på 21 kliniska platser i 9 länder (Europa och Kanada). Dessa 39 fall (från de 45 registrerade) har följts upp med kontinuerlig provtagning och högupplöst virologisk och immunologisk analys. En sammanfattning av preliminära studier och prestationer listas nedan

1. Nio transplantationer involverade CCR5A32/A32-donatorer och 18 involverade CCR5wt-donatorer.
2. Genomsnittlig post-HSCT-uppföljning är 1656 dagar, med 18 deltagare vid liv i aktiv uppföljning (4 transplanterade med CCRΔ32/Δ32-donator); 13 IciStem-deltagare är bortom 2:a året efter HSCT, respektive. Av dessa saknar 8 immunsuppression och har minimala oupptäckbara latenta hiv-reservoarer.
3. Fem deltagare från IciStem-kohorten är för närvarande lämpliga att delta i den första ITATI-metoden inom IciStem-kärnan. Dessa 5 deltagare har ingen detekterbar replikationskompetent HIV-reservoar i närvaro av cART och har följts upp under den längsta tiden.

Den terapeutiska interventionen för dessa deltagare kommer att vara ett analytiskt behandlingsavbrott med ytterligare applicering av brett neutraliserande antikroppar (bNAbs) som nyligen har beskrivits som säkra och effektiva för att kontrollera HIV-replikation hos infekterade deltagare. Skälen för tillämpningen av dessa bNAbs under behandlingsavbrottet för IciStem-deltagarna:

• För att hjälpa till att förhindra viral återhämtning i frånvaro av cART, på grund av deras bevisade förmåga att kraftfullt och varaktigt undertrycka eventuell kvarvarande HIV-replikation
• Att snabbt eliminera ett cellproducerande virus via mekanismer som ADCC (Antibody dependent cellular cytotoxicity)
• För att underlätta utvecklingen av ett brett CTL-svar (Cytotoxiska T-lymfocyter) som är tillräckligt för att bibehålla remission, vilket visats i makaker/SHIV-studier (Nishimura, 2017)
• För att skydda individerna från en förmodad viral återhämtning med ett säkert system, eftersom bNAbs-applikation har få biverkningar och sällan orsakar biverkningar
• Att uppnå en mycket specifik inriktning och hämning av HIV för att undvika massiv övergripande aktivering av immunsystemet som i praktiken kan leda till en högre chans för HIV-reinfektion av aktiverade CD4+ T-celler.

Trots att cART avsevärt har minskat hiv-relaterad sjuklighet och dödlighet, finns fortfarande hiv-reservoarer och representerar för närvarande ett nyckelproblem för hiv-remission. Detta faktum har resulterat i en kronisk hiv-infektion, vilket leder till känslomässiga störningar och psykologisk börda i samband med att sjukdomen fortsätter i det dagliga livet. I samband med hiv-utrotningsförsök är analytiskt avbrott av antiretroviral behandling ett krav för att undersöka hiv-remission, kontroll och potentiell virusåterhämtning. Avbrytande av cART är dock kopplat till psykologiska problem som bör övervägas i samband med försök att bota hiv:

1. Att stoppa cART kan leda till varierande kliniska nackdelar. Dessa nackdelar kan framkalla oro och psykologisk ångest, vilket inte bara kan försämra livskvaliteten, utan också orsaka en instabilitet i den känslomässiga statusen. Samtidigt kan den nedbrytningen av känslosystemet påverka den kliniska statusen. Även när kliniska konsekvenser inte manifesteras eller självuppfattas, kan föreställningar om ogynnsamma hälsorelaterade resultat och desperation efter hiv-remission uppstå.
2. Att avbryta cART kan öka risken att infektera andra människor. De som avbryter cART kanske inte är villiga att utsätta sina sexpartners i riskzonen. Även efter att ha bestämt sig för att delta och att avbryta cART kan de utveckla oro och rädsla för att smitta andra.
3. Denna typ av hiv-remissionsförsök omfattar ett mycket specifikt kollektiv av människor. Människor som har lidit av en hematologisk medicinsk komplikation som tyder på stamcellstransplantation och har överlevt detta allvarliga hälsoproblem.

Detta faktum indikerar redan en påverkad känslomässig status (utan att ens beakta ITATI). Dessutom, specifikt i den aktuella studien, kommer ytterligare medicinska strategier att tillämpas. Dessa interventioner kommer att vara nya för deltagarna (d.v.s. immunterapi) och kommer att kräva flera ytterligare medicinska möten. Dessa egenskaper adderar komplexitet till den psykologiska hanteringen under deltagandet i studien.

Av alla de skäl som presenteras kommer deltagarnas psykologiska anlag för ITATI och deltagandet i studien och den känslomässiga statusen att övervakas noggrant under hela försöket. Detta kommer att hanteras på två nivåer: för det första genom kontinuerlig bedömning av den känslomässiga statusen och för det andra genom att erbjuda känslomässigt stöd närhelst det behövs, särskilt med tanke på upphörande av cART och initiering av immunterapin.