同種幹細胞移植を受けたHIV陽性参加者における免疫療法および分析治療の中断 (ITATI)

HIV-1 感染症に対する抗レトロウイルス療法 (cART) の利用可能性により、慢性 HIV 感染症患者の罹患率が減少しました。 しかし、cART は、細胞の貯蔵庫に潜伏感染として存続する HIV-1 を排除しません。 通常、抗レトロウイルス療法が中断されると、HIV ウイルス血症は急速に回復します。 その結果、HIV感染者は高価な生涯にわたる治療に従事しなければならず、継続的な臨床および検査室モニタリング、薬物毒性、慢性免疫活性化/炎症など、慢性感染および中断のないcARTに関連する問題に取り組まなければなりません。

現在、生涯にわたる治療の必要性を排除する、安全で手頃な価格の治療戦略の開発に新たな関心が集まっています。 しかし、これまでのところ、HIV-1 保有量を減少させる結果を示しているのは同種造血幹細胞移植 (allo-HSCT) だけです。

IciStem コンソーシアム (www.icistem.org) は、世界中の重篤な血液悪性腫瘍を有する同種HSCT HIV+患者におけるHIV保有者の動態を研究するための、最大かつ最も徹底的な観察コホートを編成した。 コホート内では、CCR5A32変異を持つドナーから移植された個体のみがHIV寛解の兆候を示した。 一方で、広範中和抗体 (bNAbs) は HIV 感染を制御する可能性を示しています。 この研究は、bNAb の追加適用と組み合わせた同種異系 HSCT が HIV 複製の制御に効果的であるかどうかを評価することを目的としています。

詳細な説明：

HIV-1 感染症に対する効果が高く、便利で忍容性の高い抗レトロウイルス併用療法 (cART) の導入により、エイズ関連の罹患率と死亡率が大幅に減少しました。 しかし、cART は、休止記憶 CD4+ T 細胞を含む細胞貯蔵庫に潜伏感染として存続する HIV-1 を除去することはできず、根底にある免疫活性化の上昇状態とその後の免疫老化を引き起こします。 注目すべきことに、抗レトロウイルス療法が中断されると、HIV ウイルス血症は急速に回復します。 その結果、HIV感染者は高価な生涯にわたる治療に従事しなければならず、継続的な臨床および検査室モニタリング、薬物毒性、慢性免疫活性化/炎症など、慢性感染および中断のないcARTに関連する問題に取り組まなければなりません。 したがって、感染者の健康を改善し、非感染者へのウイルス感染のリスクを軽減しながら、生涯にわたる治療の必要性を排除する、安全で手頃な価格の治療戦略の開発に新たな関心が集まっています。 これまでのところ、同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）は、CCR5Δ32ドナーの状態に関係なく、HIV-1保有者を検出不可能なレベルまで体系的に減少させる唯一の介入である。

IciStem は、HIV-1 感染者における同種 HSCT の症例と推定上の寛解を調査するための前向き観察プロジェクトです。 過去数年間、IciStem コンソーシアム (www.icistem.org) は、世界中の重篤な血液悪性腫瘍を有する同種HSCT HIV+患者におけるHIV保有者の動態を研究するための、最大かつ最も徹底的な観察コホートを編成した。 すでに39人が移植され、IciStemコホートで追跡調査されており、抗レトロウイルス治療（ART）を受けているにもかかわらず100％キメラ化した患者では、血液および組織中に検出不能なHIV保有者が存在することが報告されている。

IciStemコホート内のCCR5wt同種HSCT症例の詳細な分析により、コンディショニング療法、全身照射、移植片対宿主病、ウイルス指向性などの追加要因に関する洞察が得られ、それらは潜在的な感染性ウイルス保有者の欠如に加えて根絶に寄与する。機能的なCCR5受容体の研究。 同種 HSCT は、HIV 保有者に大きな影響を与えることが証明されています。 これまでのところ、ホモ接合型 CCR5Δ32 変異を持つ参加者のみが HIV 寛解の兆候を示しているのに対し、CCR5Δ32 変異を持たない参加者は ATI 中に遅発性リバウンドを示しました。 bNAb は HIV 感染を制御する可能性を示しています。 したがって、同種 HSCT とこれらの抗体の組み合わせは、この状況で新たな HIV 寛解症例を達成する可能性がある研究の目的の 1 つです。

過去 48 か月間、IciStem は、9 か国 (ヨーロッパおよびカナダ) の 21 の臨床施設で、重度の血液悪性腫瘍を有する HIV 陽性参加者を対象とした同種 HSCT 症例 39 例の前向き観察コホートを生成しました。 これらの 39 例（登録された 45 例中）は、継続的なサンプル収集と最先端の高分解能ウイルス学的および免疫学的分析によって追跡調査されました。 予備調査と成果の概要を以下に示します。

1. 9件の移植にはCCR5Δ32/Δ32ドナーが関与し、18件にはCCR5wtドナーが関与した。
2. HSCT後の平均追跡期間は1656日で、18人の参加者が積極的な追跡調査で生存している（4人はCCRΔ32/Δ32ドナーを移植）。 13 人の IciStem 参加者はそれぞれ HSCT 後 2 年目を過ぎています。 このうち 8 人は免疫抑制が解除されており、検出不可能な最小限の HIV 潜伏保有者を持っています。
3. 現在、IciStem コホートの 5 人の参加者が、IciStem コア内の最初の ITATI アプローチに参加するのに適しています。 これら 5 人の参加者は、cART 存在下で検出可能な複製能力のある HIV 保有者を持たず、最も長期間追跡調査されています。

これらの参加者に対する治療的介入は、感染した参加者におけるHIV複製を制御するために安全かつ効果的であると最近報告されている広範中和抗体（bNAb）の追加適用を伴う分析的治療の中断となる。 IciStem 参加者の治療中断中にこれらの bNAb を適用する理論的根拠は次のとおりです。

• cART が存在する可能性のある残留 HIV 複製を強力かつ永続的に抑制する能力が証明されているため、cART の不在下でのウイルスのリバウンドを防ぐのに役立ちます。
• ADCC (抗体依存性細胞毒性) などのメカニズムを介して細胞産生ウイルスを迅速に排除する
• マカクザル/SHIV 研究で実証されているように、寛解を維持するのに十分な広範な CTL (細胞傷害性 T リンパ球) 応答の発達を促進するため (Nishimura、2017)
• bNAbs の適用には副作用がほとんどなく、有害事象がほとんど起こらないため、安全なシステムで推定上のウイルスリバウンドから個人を保護するため
• HIV の高度に特異的なターゲティングと阻害を達成し、事実上、活性化された CD4+ T 細胞の HIV 再感染の可能性を高める可能性がある免疫系の全体的な大規模な傍観者活性化を回避する。

cART により HIV 関連の罹患率と死亡率が大幅に減少したにもかかわらず、HIV 保有者は依然として存在しており、現在の HIV 寛解にとって主要な懸念事項となっています。 この事実が HIV 感染の慢性化をもたらし、日常生活におけるこの病気の永続に伴う情緒障害や心理的負担をもたらしています。 HIV 根絶試験の設定では、HIV の寛解、制御、およびウイルスのリバウンドの可能性を調査するために、抗レトロウイルス療法の分析的中断が必須です。 しかし、cART の中止は、HIV 治癒試験の設定において考慮されるべき心理的問題と関連しています。

1. cART を中止すると、さまざまな臨床的弊害が生じる可能性があります。 それらの弊害は心配や心理的苦痛を誘発し、生活の質を悪化させるだけでなく、情緒不安定を引き起こす可能性があります。 同時に、感情システムの崩壊は臨床状態に影響を与える可能性があります。 臨床結果が明示されていないか、または自分自身で認識されていない場合でも、健康に関連した好ましくない結果についての信念や HIV 寛解への絶望が生じる可能性があります。
2. cART を中断すると、他の人に感染するリスクが高まる可能性があります。 したがって、cART を中止する人は、性的パートナーを危険にさらすことを望まない可能性があります。 cART に参加して中断することを決めた後でも、他の人に感染させるのではないかと心配や恐怖を抱くことがあります。
3. この種の HIV 寛解試験は、非常に特殊な集団で構成されています。 幹細胞移植を示唆する血液学的合併症に苦しみ、この深刻な健康問題を乗り越えた人々。

この事実は、(ITATI を考慮するまでもなく) 感情的な状態が影響を受けていることをすでに示しています。 さらに、特に現在の研究では、追加の医療戦略が適用されます。 これらの介入（免疫療法など）は参加者にとって新しいものであり、追加の医療予約が複数回必要になります。 これらの特徴により、研究参加中の心理管理がさらに複雑になります。

提示されたすべての理由により、参加者のITATIに対する心理的素因、研究への参加、および感情的状態は試験期間中注意深く監視されます。 これは 2 つのレベルで管理されます。1 つは感情状態の継続的な評価、2 番目は特に cART の中止と免疫療法の開始を考慮して、必要に応じて精神的サポートを提供することです。