Immuunihoito ja analyyttisen hoidon keskeytyminen HIV+-osallistujille, jotka saivat allogeenisen kantasolusiirron (ITATI)

Antiretroviraalisen hoidon (cART) saatavuus HIV-1-infektioon on vähentänyt kroonista HIV-infektiota sairastavien potilaiden sairastuvuutta. CART ei kuitenkaan poista HIV-1:tä, joka säilyy piilevänä infektiona solujen varastoissa. Yleensä HIV-viremia toipuu nopeasti, jos antiretroviraalinen hoito keskeytetään. Tästä syystä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden on sitouduttava kalliisiin, elinikäisiin hoitoihin ja puututtava krooniseen infektioon ja keskeytymättömään CART-hoitoon liittyviin ongelmiin, mukaan lukien jatkuva kliininen ja laboratorioseuranta, lääketoksisuus ja krooninen immuuniaktivaatio/tulehdus.

Tällä hetkellä on nousemassa kiinnostus kehittää turvallisia ja edullisia hoitostrategioita, jotka poistaisivat elinikäisen hoidon tarpeen. Kuitenkin tähän mennessä vain allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT) on osoittanut tuloksia HIV-1-varastojen vähentämisessä.

IciStem Consortium (www.icistem.org) on koonnut suurimman ja kattavimman havaintokohortin HIV-varaston dynamiikan tutkimukseen allo-HSCT HIV+ -henkilöillä, joilla on vakavia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia maailmanlaajuisesti. Kohortissa vain henkilöillä, joille on siirretty CCR5A32-mutaatiolla omaava luovuttaja, on havaittu merkkejä HIV:n remissiosta. Toisaalta laajasti neutraloivat vasta-aineet (bNAb:t) ovat osoittaneet potentiaalin hallita HIV-infektiota. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, onko allo-HSCT yhdistettynä bNAb:iden lisäkäyttöön tehokas HIV:n replikaation hallinnassa.

Yksityiskohtainen kuvaus:

Erittäin tehokkaan, kätevän ja hyvin siedetyn antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) käyttöönotto HIV-1-infektioon on vähentänyt merkittävästi AIDSiin liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. CART ei kuitenkaan eliminoi HIV-1:tä, joka säilyy piilevänä infektiona solusäiliöissä, mukaan lukien lepomuistin CD4+ T-solut, mikä johtaa taustalla kohonneeseen immuuniaktivaatiotilaan ja sitä seuraavaan immuunijärjestelmän vanhenemiseen. On huomattava, että HIV-viremia palautuu nopeasti, jos antiretroviraalinen hoito keskeytetään. Tästä syystä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden on sitouduttava kalliisiin, elinikäisiin hoitoihin ja puututtava krooniseen infektioon ja keskeytymättömään CART-hoitoon liittyviin ongelmiin, mukaan lukien jatkuva kliininen ja laboratorioseuranta, lääketoksisuus ja krooninen immuuniaktivaatio/tulehdus. Siksi on nousemassa kiinnostus kehittää turvallisia ja kohtuuhintaisia ​​parantavia strategioita, jotka poistaisivat elinikäisen hoidon tarpeen samalla kun parannetaan tartunnan saaneiden potilaiden terveyttä ja vähennetään viruksen tarttumisen riskiä tartunnan saamattomiin yksilöihin. Toistaiseksi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT) on tähän mennessä ainoa toimenpide, joka järjestelmällisesti vähentää HIV-1-varastoja havaitsemattomille tasoille riippumatta CCR5A32-luovuttajasta.

IciStem on tulevaisuuden havainnointiprojekti, jossa tutkitaan allo-HSCT-tapauksia HIV-1-tartunnan saaneilla henkilöillä ja niiden oletettua remissiota. Muutaman viime vuoden aikana IciStem Consortium (www.icistem.org) on koonnut suurimman ja kattavimman havaintokohortin HIV-varaston dynamiikan tutkimukseen allo-HSCT HIV+ -henkilöillä, joilla on vakavia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia maailmanlaajuisesti. 39 yksilöä on jo siirretty ja seurattu IciStem-kohortissa, ja myöhemmin havaitsemattomia HIV-varastoja veressä ja kudoksissa on kuvattu niillä, joilla on 100-prosenttinen kimerismi, kun he ovat vielä saaneet antiretroviraalista hoitoa (ART).

Yksityiskohtainen analyysi CCR5wt allo-HSCT -tapauksista IciStem-kohortissa on tarjonnut näkemyksiä lisätekijöistä, kuten hoito-ohjelmasta, koko kehon säteilytyksestä, graft versus host -sairaudesta ja virustropismista, jotka myötävaikuttavat mahdollisesti tarttuvan virusvaraston hävittämiseen sen puutteen lisäksi. funktionaalisen CCR5-reseptorin. Allo-HSCT on osoittanut syvän vaikutuksen HIV-varastoon. Toistaiseksi vain osallistujat, joilla oli homotsygoottinen CCR5A32-mutaatio, ovat osoittaneet merkkejä HIV-remissiosta, kun taas osallistujilla, joilla ei ollut CCR5A32-mutaatiota, oli viivästynyt palautuminen ATI:n aikana. bNAb:t ovat osoittaneet kykynsä hallita HIV-infektiota. Tästä syystä allo-HSCT:n yhdistelmä näiden vasta-aineiden kanssa on yksi tutkimuksen tavoitteista, joilla voidaan saavuttaa uusia HIV-remissiotapauksia tässä ympäristössä.

Viimeisten 48 kuukauden aikana IciStem on tuottanut 39 allo-HSCT-tapauksen tulevan havainnointikohortin HIV-positiivisilla osallistujilla, joilla oli vakavia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia 21 kliinisessä paikassa 9 maassa (Eurooppa ja Kanada). Näitä 39 tapausta (45 rekisteröidystä) on seurattu jatkuvalla näytteiden keräämisellä ja korkearesoluutioisella virologisella ja immunologisella analyysillä. Alla on yhteenveto alustavista tutkimuksista ja saavutuksista

1. Yhdeksässä siirrossa oli CCR5A32/A32-luovuttajia ja 18 CCR5wt-luovuttajia.
2. Keskimääräinen HSCT:n jälkeinen seuranta on 1656 päivää, ja 18 osallistujaa elossa aktiivisessa seurannassa (4 siirrettynä CCRΔ32/Δ32-luovuttajalla); 13 IciStem-osallistujaa on ylittänyt toisen vuoden HSCT:n jälkeen. Näistä 8 on poissa immuunivasteesta ja niissä on vain vähän havaitsemattomia piileviä HIV-varastoja.
3. Viisi osallistujaa IciStem-kohortista sopii tällä hetkellä ensimmäiseen ITATI-lähestymistapaan IciStem-ytimen sisällä. Näillä viidellä osallistujalla ei ole havaittavissa olevaa replikaatiokykyistä HIV-varastoa CART:n läsnä ollessa, ja heitä on seurattu pisimpään.

Terapeuttinen interventio näille osallistujille on analyyttinen hoidon keskeyttäminen, jossa käytetään lisäksi laajasti neutraloivia vasta-aineita (bNAb), joita on äskettäin kuvattu turvallisiksi ja tehokkaiksi HIV:n replikaation hallitsemiseksi tartunnan saaneilla osallistujilla. Näiden bNAb:iden käytön perusteet IciStem-osallistujien hoidon keskeytyksen aikana:

• Auttaa estämään viruksen toipumista ilman CART:ta, koska ne voivat tehokkaasti ja kestävästi tukahduttaa mahdollisen jäljellä olevan HIV-replikaation
• Poistaa nopeasti solua tuottavan viruksen sellaisten mekanismien avulla kuin ADCC (vasta-aineista riippuvainen solusytotoksisuus)
• Helpottaa laajan CTL-vasteen (sytotoksisten T-lymfosyyttien) kehittymistä, joka riittää ylläpitämään remissiota, kuten makakit/SHIV-tutkimukset osoittavat (Nishimura, 2017)
• Suojatakseen yksilöitä oletetuilta viruksen palautumiselta turvallisella järjestelmällä, koska bNAbs-sovelluksella on vähän sivuvaikutuksia ja se aiheuttaa harvoin haittatapahtumia
• Erittäin spesifisen HIV-kohdistuksen ja HIV:n eston saavuttamiseksi immuunijärjestelmän massiivisen yleisen sivullisen aktivoitumisen välttämiseksi, mikä voisi itse asiassa johtaa suurempaan mahdollisuuteen HIV-uudelleentartunnalle aktivoiduissa CD4+ T-soluissa.

Huolimatta siitä, että CART on vähentänyt huomattavasti HIV:hen liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta, HIV-varastoja on edelleen olemassa ja ne ovat tällä hetkellä keskeinen huolenaihe HIV:n remissiossa. Tämä tosiasia on johtanut HIV-infektion kroonisuuteen, mikä on johtanut tunnehäiriöihin ja psyykkiseen taakkaan, joka liittyy taudin jatkumiseen jokapäiväisessä elämässä. HIV-hävityskokeiden yhteydessä antiretroviraalisen hoidon analyyttinen keskeytys on vaatimus HIV:n remission, kontrollin ja mahdollisen viruksen toipumisen tutkimiseksi. CART-hoidon keskeyttäminen liittyy kuitenkin psykologisiin ongelmiin, jotka tulisi ottaa huomioon HIV:n hoitokokeissa:

1. CART-hoidon lopettaminen voi johtaa vaihteleviin kliinisiin haittoihin. Nämä haitat voivat aiheuttaa huolta ja psyykkistä kärsimystä, mikä voi paitsi huonontaa elämänlaatua, myös aiheuttaa emotionaalisen tilan epävakautta. Samanaikaisesti tämä tunnejärjestelmän hajoaminen voi vaikuttaa kliiniseen tilaan. Silloinkin, kun kliiniset seuraukset eivät ilmene tai havaitse itse, voi syntyä uskomuksia terveyteen liittyvistä epäsuotuisista tuloksista ja epätoivosta HIV:n remissiosta.
2. CART:n keskeyttäminen voi lisätä riskiä tartuttaa muita ihmisiä. Ne, jotka lopettavat CART-hoidon, eivät ehkä ole halukkaita vaarantamaan seksikumppaniaan. Vaikka he ovat päättäneet osallistua ja keskeyttää CARTin, he saattavat pelätä muiden tartuttamisesta.
3. Tällainen HIV-remissiokoe käsittää hyvin tietyn ryhmän ihmisiä. Ihmiset, jotka ovat kärsineet hematologisesta lääketieteellisestä komplikaatiosta, joka viittaa kantasolusiirtoon ja jotka ovat selvinneet tästä vakavasta terveysongelmasta.

Tämä tosiasia osoittaa jo vaikuttaneen emotionaalisen tilan (ottamatta edes huomioon ITATIa). Lisäksi, erityisesti tässä tutkimuksessa, sovelletaan muita lääketieteellisiä strategioita. Nämä interventiot ovat uusia osallistujille (eli immuuniterapia) ja vaativat useita ylimääräisiä lääketieteellisiä tapaamisia. Nämä ominaisuudet lisäävät psykologisen hallinnan monimutkaisuutta tutkimukseen osallistumisen aikana.

Kaikista esitetyistä syistä johtuen osallistujien psykologista taipumusta ITATIin ja tutkimukseen osallistumista sekä emotionaalista tilaa seurataan tarkasti koko kokeen ajan. Tätä hallitaan kahdella tasolla: ensinnäkin jatkuvalla emotionaalisen tilan arvioinnilla ja toiseksi tarjoamalla emotionaalista tukea aina tarvittaessa, erityisesti kun otetaan huomioon CART-hoidon lopettaminen ja immuunihoidon aloittaminen.