Afbrydelse af immunterapi og analytisk behandling hos HIV+-deltagere, der modtog en allogen stamcelletransplantation (ITATI)

Tilgængeligheden af ​​antiretroviral terapi (cART) for HIV-1-infektion har ført til en reduktion i morbiditet hos patienter med kronisk HIV-infektion. Imidlertid eliminerer cART ikke HIV-1, der fortsætter som en latent infektion i cellulære reservoirer. Normalt vender HIV-viræmi hurtigt tilbage, hvis antiretroviral behandling afbrydes. Følgelig skal HIV-inficerede individer forpligte sig til dyre, livslange terapier og skal tackle problemer forbundet med kronisk infektion og uafbrudt cART, herunder kontinuerlig klinisk og laboratorieovervågning, lægemiddeltoksicitet og kronisk immunaktivering/-inflammation.

I øjeblikket er der en voksende interesse for at udvikle sikre og overkommelige helbredende strategier, der ville eliminere behovet for livslang terapi. Til dato har dog kun allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) vist resultater i at reducere HIV-1-reservoirerne.

IciStem Consortium (www.icistem.org) har samlet den største og mest udtømmende observationskohorte til undersøgelse af HIV-reservoirdynamik hos allo-HSCT HIV+-individer med svære hæmatologiske maligniteter verden over. Inden for kohorten har kun individer transplanteret med en donor med thw CCR5A32-mutation vist tegn på HIV-remission. På den anden side har bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs) vist potentialet til at kontrollere HIV-infektion. Denne undersøgelse har til hensigt at evaluere, om allo-HSCT kombineret med den yderligere anvendelse af bNAbs er effektiv til at kontrollere HIV-replikation.

Detaljeret beskrivelse:

Implementeringen af ​​yderst effektiv, bekvem og veltolereret antiretroviral kombinationsterapi (cART) for HIV-1-infektion har væsentligt reduceret AIDS-relateret morbiditet og dødelighed. Imidlertid eliminerer cART ikke HIV-1, der fortsætter som en latent infektion i cellulære reservoirer, inklusive hvilende hukommelse CD4+ T-celler, hvilket fører til en underliggende forhøjet tilstand af immunaktivering og efterfølgende immunforældelse. Det skal bemærkes, at HIV-viræmi hurtigt vender tilbage, hvis antiretroviral behandling afbrydes. Følgelig skal HIV-inficerede individer forpligte sig til dyre, livslange terapier og skal tackle problemer forbundet med kronisk infektion og uafbrudt cART, herunder kontinuerlig klinisk og laboratorieovervågning, lægemiddeltoksicitet og kronisk immunaktivering/-inflammation. Derfor er der en voksende interesse for at udvikle sikre og overkommelige helbredende strategier, der vil eliminere behovet for livslang terapi, samtidig med at de forbedrer inficerede forsøgspersoners helbred og reducerer risikoen for viral overførsel til uinficerede individer. Indtil videre er allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) den eneste intervention til dato, der systematisk reducerer HIV-1-reservoirer til uopdagelige niveauer uanset CCR5Δ32-donorstatus.

IciStem er et prospektivt observationsprojekt til at undersøge tilfælde af allo-HSCT hos HIV-1-inficerede individer og deres formodede remission. I løbet af de sidste par år har IciStem Consortium (www.icistem.org) har samlet den største og mest udtømmende observationskohorte til undersøgelse af HIV-reservoirdynamik hos allo-HSCT HIV+-individer med svære hæmatologiske maligniteter verden over. 39 individer er allerede blevet transplanteret og fulgt op i IciStem-kohorten, og efterfølgende upåviselige HIV-reservoirer i blod og væv er blevet beskrevet hos dem med 100 % kimærisme, mens de stadig er i antiretroviral behandling (ART).

Detaljeret analyse af CCR5wt allo-HSCT-tilfælde inden for IciStem-kohorten har givet indsigt i yderligere faktorer såsom konditioneringsregime, total kropsbestråling, graft versus host-sygdom og viral tropisme, der bidrager til udryddelse af det potentielt infektiøse virale reservoir ud over manglen af en funktionel CCR5-receptor. Allo-HSCT har vist sig at have en dybtgående effekt på HIV-reservoiret. Indtil videre har kun deltagere med homozygot CCR5Δ32-mutation vist tegn på HIV-remission, mens deltagere uden CCR5Δ32-mutationen havde et forsinket rebound under ATI. bNAbs har vist potentialet til at kontrollere HIV-infektion. Derfor er kombinationen af ​​allo-HSCT med disse antistoffer et af formålene med undersøgelsen, hvorved nye tilfælde af HIV-remission kan opnås i denne indstilling.

I løbet af de sidste 48 måneder har IciStem genereret en prospektiv observationskohorte på 39 tilfælde af allo-HSCT hos HIV-positive deltagere med svære hæmatologiske maligniteter på 21 kliniske steder i 9 lande (Europa og Canada). Disse 39 tilfælde (fra de 45 registrerede) er blevet fulgt op med kontinuerlig prøveindsamling og højopløsningsmoderne virologisk og immunologisk analyse. En oversigt over foreløbige undersøgelser og resultater er angivet nedenfor

1. Ni transplantationer involverede CCR5Δ32/Δ32-donorer, og 18 involverede CCR5wt-donorer.
2. Gennemsnitlig post-HSCT-opfølgning er 1656 dage, med 18 deltagere i live i aktiv opfølgning (4 transplanteret med CCRΔ32/Δ32-donor); 13 IciStem-deltagere er henholdsvis ud over 2. år efter HSCT. Ud af dem er 8 ude af immunsuppression og med minimalt ikke-detekterbare HIV-latente reservoirer.
3. Fem deltagere fra IciStem-kohorten er i øjeblikket egnede til at deltage i den første ITATI-tilgang inden for IciStem-kernen. Disse 5 deltagere har ingen påviselig replikationskompetent HIV-reservoir i nærvær af cART og er blevet fulgt op i længst tid.

Den terapeutiske intervention for disse deltagere vil være en analytisk behandlingsafbrydelse med yderligere anvendelse af bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs), der for nylig er blevet beskrevet som sikre og effektive til at kontrollere HIV-replikation hos inficerede deltagere. Begrundelsen for anvendelse af disse bNAbs under behandlingsafbrydelsen af ​​IciStem-deltagerne:

• For at hjælpe med at forhindre viral rebound i fravær af cART på grund af deres dokumenterede evne til potent og varigt at undertrykke enhver mulig resterende HIV-replikation
• For hurtigt at eliminere en celleproducerende virus via mekanismer som ADCC (antistofafhængig cellulær cytotoksicitet)
• At lette udviklingen af ​​et bredt CTL (Cytotoksiske T-lymfocytter)-respons, der er tilstrækkeligt til at opretholde remission, som vist i makakaber/SHIV-undersøgelser (Nishimura, 2017)
• For at beskytte individerne mod en formodet viral rebound med et sikkert system, da bNAbs-applikation har få bivirkninger og sjældent forårsager bivirkninger
• At opnå en meget specifik målretning og inhibering af HIV for at undgå massiv overordnet aktivering af tilstedeværende af immunsystemet, der i realiteten kan føre til en højere chance for HIV-geninfektion af aktiverede CD4+ T-celler.

På trods af at cART har reduceret hiv-relateret sygelighed og dødelighed væsentligt, er hiv-reservoirer stadig til stede og repræsenterer i øjeblikket en vigtig bekymring for hiv-remission. Denne kendsgerning har resulteret i en kronisk hiv-infektion, hvilket fører til følelsesmæssige forstyrrelser og psykologisk belastning forbundet med denne videreførelse af sygdommen i det daglige liv. I forbindelse med forsøg med hiv-udryddelse er analytisk afbrydelse af antiretroviral behandling et krav for at undersøge hiv-remission, kontrol og potentiel viral rebound. Seponering af cART er imidlertid forbundet med psykologiske problemer, som bør overvejes i forbindelse med forsøg med hiv-kur:

1. Standsning af cART kan føre til varierende kliniske skader. Disse skader kan fremkalde bekymring og psykologisk nød, som ikke kun kan forværre livskvaliteten, men også forårsage en ustabilitet i den følelsesmæssige status. Samtidig kan den nedbrydning af følelsessystemet påvirke den kliniske status. Selv når kliniske konsekvenser ikke manifesteres eller selvopfattes, kan der opstå overbevisninger om ugunstige helbredsrelaterede resultater og desperation efter hiv-remission.
2. Afbrydelse af cART kan øge risikoen for at inficere andre mennesker. De, der stopper med cART, er muligvis ikke villige til at udsætte deres seksuelle partnere i fare. Selv efter at de har besluttet at deltage og afbryde cART, kan de udvikle bekymringer og frygt for at inficere andre.
3. Denne form for HIV-remissionsforsøg omfatter et meget specifikt kollektiv af mennesker. Mennesker, der har lidt af en hæmatologisk medicinsk komplikation, der er indikativ for stamcelletransplantation og har overlevet dette alvorlige sundhedsproblem.

Dette faktum indikerer allerede en påvirket følelsesmæssig status (uden selv at overveje ITATI). Specifikt i den nuværende undersøgelse vil der desuden blive anvendt yderligere medicinske strategier. Disse interventioner vil være nye for deltagerne (dvs. immunterapi) og vil kræve flere yderligere lægeaftaler. Disse karakteristika tilføjer kompleksitet til den psykologiske ledelse under deltagelsen i undersøgelsen.

Af alle de anførte grunde vil deltagernes psykologiske disposition for ITATI og deltagelsen i undersøgelsen og den følelsesmæssige status blive overvåget nøje gennem hele forsøget. Dette vil blive styret på 2 niveauer: først ved løbende vurdering af den følelsesmæssige status og for det andet ved at tilbyde følelsesmæssig støtte, når det er nødvendigt, især i betragtning af ophør af cART og påbegyndelse af immunterapi.