Onderbreking van immuuntherapie en analytische behandeling bij hiv+-deelnemers die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan (ITATI)

De beschikbaarheid van antiretrovirale therapie (cART) voor hiv-1-infectie heeft geleid tot een vermindering van de morbiditeit bij patiënten met een chronische hiv-infectie. CART elimineert echter niet HIV-1 dat aanhoudt als een latente infectie in cellulaire reservoirs. Gewoonlijk herstelt hiv-viremie zich snel als de antiretrovirale therapie wordt onderbroken. Bijgevolg moeten HIV-geïnfecteerde personen zich verplichten tot dure, levenslange therapieën en problemen aanpakken die verband houden met chronische infectie en ononderbroken cART, inclusief continue klinische en laboratoriummonitoring, medicijntoxiciteit en chronische activering/ontsteking van het immuunsysteem.

Momenteel is er een opkomende belangstelling voor het ontwikkelen van veilige en betaalbare curatieve strategieën die de noodzaak van levenslange therapie zouden wegnemen. Tot op heden heeft echter alleen allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) resultaten opgeleverd in het verminderen van de HIV-1-reservoirs.

Het IciStem-consortium (www.icistem.org) heeft het grootste en meest uitgebreide observationele cohort samengesteld voor de studie van de dynamiek van het HIV-reservoir bij allo-HSCT HIV+-individuen met ernstige hematologische maligniteiten wereldwijd. Binnen het cohort vertoonden alleen personen die waren getransplanteerd met een donor met de CCR5A32-mutatie tekenen van hiv-remissie. Aan de andere kant hebben breed neutraliserende antilichamen (bNAb's) het potentieel aangetoond om HIV-infectie onder controle te houden. Deze studie is bedoeld om te evalueren of de allo-HSCT in combinatie met de aanvullende toepassing van bNAbs effectief is om HIV-replicatie te beheersen.

Gedetailleerde beschrijving:

De implementatie van zeer effectieve, handige en goed verdragen antiretrovirale combinatietherapie (cART) voor hiv-1-infectie heeft de aan aids gerelateerde morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verminderd. cART elimineert HIV-1 echter niet, dat aanhoudt als een latente infectie in cellulaire reservoirs, inclusief rustende geheugen-CD4+ T-cellen, wat leidt tot een onderliggende verhoogde staat van immuunactivatie en daaropvolgende immuunsenescentie. Merk op dat hiv-viremie snel herstelt als antiretrovirale therapie wordt onderbroken. Bijgevolg moeten HIV-geïnfecteerde personen zich verplichten tot dure, levenslange therapieën en problemen aanpakken die verband houden met chronische infectie en ononderbroken cART, inclusief continue klinische en laboratoriummonitoring, medicijntoxiciteit en chronische activering/ontsteking van het immuunsysteem. Daarom is er een toenemende belangstelling voor het ontwikkelen van veilige en betaalbare curatieve strategieën die de noodzaak van levenslange therapie zouden elimineren, terwijl de gezondheid van geïnfecteerde personen zou worden verbeterd en het risico van virale overdracht naar niet-geïnfecteerde personen zou worden verminderd. Tot nu toe is allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) de enige interventie tot nu toe die systematisch HIV-1-reservoirs reduceert tot niet-detecteerbare niveaus, ongeacht de CCR5Δ32-donorstatus.

IciStem is een prospectief observationeel project om gevallen van allo-HSCT bij HIV-1-geïnfecteerde personen en hun vermeende remissie te onderzoeken. De afgelopen jaren heeft het IciStem Consortium (www.icistem.org) heeft het grootste en meest uitgebreide observationele cohort samengesteld voor de studie van de dynamiek van het HIV-reservoir bij allo-HSCT HIV+-individuen met ernstige hematologische maligniteiten wereldwijd. 39 personen zijn al getransplanteerd en opgevolgd in het IciStem-cohort en daaropvolgende niet-detecteerbare HIV-reservoirs in bloed en weefsels zijn beschreven bij degenen met 100% chimerisme terwijl ze nog steeds een antiretrovirale behandeling (ART) volgden.

Gedetailleerde analyse van CCR5wt allo-HSCT-gevallen binnen het IciStem-cohort heeft inzichten opgeleverd over aanvullende factoren zoals conditioneringsregime, totale lichaamsbestraling, graft-versus-host-ziekte en viraal tropisme die bijdragen aan de uitroeiing van het potentieel besmettelijke virale reservoir naast het gebrek aan van een functionele CCR5-receptor. Allo-HSCT heeft een diepgaand effect op het hiv-reservoir bewezen. Tot nu toe vertoonden alleen deelnemers met homozygote CCR5Δ32-mutatie tekenen van hiv-remissie, terwijl deelnemers zonder de CCR5Δ32-mutatie een vertraagde rebound hadden tijdens ATI. bNAbs hebben het potentieel aangetoond om HIV-infectie onder controle te houden. Bijgevolg is de combinatie van allo-HSCT met deze antilichamen een van de doelstellingen van de studie waarmee in deze setting nieuwe gevallen van hiv-remissie kunnen worden bereikt.

Gedurende de afgelopen 48 maanden heeft IciStem een ​​prospectief observationeel cohort gegenereerd van 39 gevallen van allo-HSCT bij HIV-positieve deelnemers met ernstige hematologische maligniteiten in 21 klinische locaties in 9 landen (Europa en Canada). Die 39 gevallen (van de 45 geregistreerde gevallen) zijn opgevolgd met continue monsterverzameling en state-of-the-art virologische en immunologische analyse met hoge resolutie. Hieronder vindt u een overzicht van de voorstudies en resultaten

1. Bij negen transplantaties waren CCR5Δ32/Δ32-donoren betrokken en bij 18 waren CCR5wt-donoren betrokken.
2. De gemiddelde post-HSCT-follow-up is 1656 dagen, met 18 deelnemers in leven in actieve follow-up (4 getransplanteerd met CCRA32/Δ32-donor); 13 IciStem-deelnemers zijn respectievelijk voorbij het 2e jaar post-HSCT. Daarvan zijn er 8 zonder immuunsuppressie en met minimaal niet-detecteerbare hiv-latente reservoirs.
3. Vijf deelnemers uit het IciStem Cohort zijn momenteel geschikt om de eerste ITATI-aanpak binnen de IciStem-kern in te gaan. Die 5 deelnemers hebben geen detecteerbaar replicatie-competent hiv-reservoir in aanwezigheid van cART en zijn het langst gevolgd.

De therapeutische interventie voor deze deelnemers zal een onderbreking van de analytische behandeling zijn met aanvullende toepassing van breed neutraliserende antilichamen (bNAb's) die onlangs zijn beschreven als veilig en effectief om HIV-replicatie bij geïnfecteerde deelnemers te beheersen. De reden voor toepassing van deze bNAbs tijdens de onderbreking van de behandeling van de IciStem-deelnemers:

• Om virale rebound te helpen voorkomen bij afwezigheid van cART, vanwege hun bewezen vermogen om mogelijke resterende hiv-replicatie krachtig en duurzaam te onderdrukken
• Een celproducerend virus snel elimineren via mechanismen zoals ADCC (antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit)
• Om de ontwikkeling van een brede CTL-respons (cytotoxische T-lymfocyten) te vergemakkelijken die voldoende is om remissie te behouden, zoals aangetoond in makaken/SHIV-onderzoeken (Nishimura, 2017)
• Om de individuen te beschermen tegen een vermeende virale rebound met een veilig systeem, aangezien bNAbs-toepassing weinig bijwerkingen heeft en zelden bijwerkingen veroorzaakt
• Om een ​​zeer specifieke targeting en remming van HIV te bereiken om massale algemene activering van het immuunsysteem door omstanders te voorkomen, wat in feite zou kunnen leiden tot een grotere kans op HIV-herinfectie van geactiveerde CD4+ T-cellen.

Ondanks dat cART de hiv-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk heeft verminderd, zijn er nog steeds hiv-reservoirs aanwezig die momenteel een belangrijk punt van zorg vormen voor hiv-remissie. Dit feit heeft geresulteerd in een chronisch karakter van de hiv-infectie, wat heeft geleid tot emotionele stoornissen en psychologische belasting die samenhangen met het voortduren van de ziekte in het dagelijks leven. In de setting van HIV-uitroeiingsonderzoeken is analytische onderbreking van antiretrovirale therapie een vereiste om HIV-remissie, controle en mogelijke virale rebound te onderzoeken. Stopzetting van cART is echter gekoppeld aan psychologische problemen waarmee rekening moet worden gehouden bij het opzetten van hiv-genezingsonderzoeken:

1. Het stoppen met cART kan leiden tot verschillende klinische nadelen. Die nadelen kunnen zorgen en psychisch leed veroorzaken, wat niet alleen de kwaliteit van leven kan verslechteren, maar ook een instabiliteit van de emotionele status kan veroorzaken. Tegelijkertijd kan die afbraak van het emotionele systeem de klinische status beïnvloeden. Zelfs als de klinische gevolgen niet worden gemanifesteerd of niet zelf worden waargenomen, kunnen er overtuigingen ontstaan ​​over ongunstige gezondheidsgerelateerde resultaten en wanhoop voor hiv-remissie.
2. Het onderbreken van cART kan het risico vergroten om andere mensen te infecteren. Degenen die stoppen met cART zijn daarom misschien niet bereid hun seksuele partners in gevaar te brengen. Zelfs nadat ze besloten hebben deel te nemen en cART te onderbreken, kunnen ze zorgen en angsten ontwikkelen om anderen te infecteren.
3. Dit soort hiv-remissieonderzoek omvat een heel specifiek collectief van mensen. Mensen die hebben geleden aan een hematologische medische complicatie die indicatief is voor stamceltransplantatie en dit ernstige gezondheidsprobleem hebben overleefd.

Dit feit duidt al op een beïnvloede emotionele status (zonder zelfs maar rekening te houden met de ITATI). Bovendien zullen specifiek in de huidige studie aanvullende medische strategieën worden toegepast. Die interventies zullen nieuw zijn voor de deelnemers (d.w.z. immuuntherapie) en zullen meerdere aanvullende medische afspraken vereisen. Die kenmerken voegen complexiteit toe aan het psychologisch beheer tijdens de deelname aan het onderzoek.

Om alle genoemde redenen zullen de psychologische aanleg van de deelnemers voor ITATI en de deelname aan het onderzoek en de emotionele status gedurende de hele proef nauwlettend worden gevolgd. Dit zal op 2 niveaus worden beheerd: ten eerste door voortdurende beoordeling van de emotionele status en ten tweede door emotionele steun te bieden wanneer dat nodig is, vooral gezien het stopzetten van cART en het starten van de immuuntherapie.