Přerušení imunitní terapie a analytické léčby u HIV+ účastníků, kteří dostali alogenní transplantaci kmenových buněk (ITATI)

Dostupnost antiretrovirové terapie (cART) pro infekci HIV-1 vedla ke snížení morbidity u pacientů s chronickou infekcí HIV. cART však neeliminuje HIV-1, který přetrvává jako latentní infekce v buněčných rezervoárech. Obvykle se virémie HIV rychle obnoví, pokud je antiretrovirová terapie přerušena. V důsledku toho se jedinci infikovaní HIV musí zavázat k drahým, celoživotním terapiím a musí řešit problémy spojené s chronickou infekcí a nepřerušovanou cART, včetně nepřetržitého klinického a laboratorního monitorování, toxicity léků a chronické imunitní aktivace/zánětu.

V současné době se objevuje zájem o vývoj bezpečných a cenově dostupných léčebných strategií, které by eliminovaly potřebu celoživotní terapie. Doposud však pouze alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) prokázala výsledky ve snížení rezervoárů HIV-1.

Konsorcium IciStem (www.icistem.org) sestavil největší a nejvyčerpávající observační kohortu pro studium dynamiky rezervoáru HIV u jedinců allo-HSCT HIV+ s těžkými hematologickými malignitami po celém světě. V rámci kohorty pouze jedinci transplantovaní dárcem s thw CCR5A32 mutací vykazovali známky remise HIV. Na druhé straně široce neutralizující protilátky (bNAbs) ukázaly potenciál kontrolovat infekci HIV. Tato studie má za cíl vyhodnotit, zda je allo-HSCT v kombinaci s dodatečnou aplikací bNAb účinný pro kontrolu replikace HIV.

Detailní popis:

Zavedení vysoce účinné, pohodlné a dobře tolerované kombinované antiretrovirové terapie (cART) pro infekci HIV-1 podstatně snížilo morbiditu a mortalitu související s AIDS. cART však neeliminuje HIV-1, který přetrvává jako latentní infekce v buněčných rezervoárech, včetně klidových paměťových CD4+ T buněk, což vede k základnímu zvýšenému stavu imunitní aktivace a následné imunitní senescenci. Je třeba poznamenat, že viremie HIV se rychle obnoví, pokud je antiretrovirová terapie přerušena. V důsledku toho se jedinci infikovaní HIV musí zavázat k drahým, celoživotním terapiím a musí řešit problémy spojené s chronickou infekcí a nepřerušovanou cART, včetně nepřetržitého klinického a laboratorního monitorování, toxicity léků a chronické imunitní aktivace/zánětu. Proto se objevuje zájem o vývoj bezpečných a cenově dostupných léčebných strategií, které by eliminovaly potřebu celoživotní terapie a zároveň by zlepšily zdraví infikovaných subjektů a snížily riziko přenosu viru na neinfikované jedince. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) je zatím jedinou intervencí, která systematicky snižuje rezervoáry HIV-1 na nedetekovatelné úrovně bez ohledu na stav dárce CCR5Δ32.

IciStem je prospektivní observační projekt pro vyšetřování případů allo-HSCT u jedinců infikovaných HIV-1 a jejich domnělé remise. V posledních několika letech konsorcium IciStem (www.icistem.org) sestavil největší a nejvyčerpávající observační kohortu pro studium dynamiky rezervoáru HIV u jedinců allo-HSCT HIV+ s těžkými hematologickými malignitami po celém světě. 39 jedinců již bylo transplantováno a sledováno v kohortě IciStem a následné nedetekovatelné rezervoáry HIV v krvi a tkáních byly popsány u pacientů se 100% chimérismem, zatímco jsou stále na antiretrovirové léčbě (ART).

Podrobná analýza případů CCR5wt allo-HSCT v rámci kohorty IciStem poskytla informace o dalších faktorech, jako je režim kondicionování, celkové ozáření těla, reakce štěpu proti hostiteli a virový tropismus, které přispívají k eradikaci potenciálně infekčního virového rezervoáru kromě nedostatku funkčního receptoru CCR5. Allo-HSCT prokázal hluboký účinek na rezervoár HIV. Dosud pouze účastníci s homozygotní mutací CCR5A32 vykazovali známky remise HIV, zatímco účastníci bez mutace CCR5A32 měli opožděný návrat během ATI. bNAbs ukázaly potenciál kontrolovat infekci HIV. V důsledku toho je kombinace allo-HSCT s těmito protilátkami jedním z cílů studie, pomocí níž lze v tomto prostředí dosáhnout nových případů remise HIV.

Během posledních 48 měsíců IciStem vytvořil prospektivní observační kohortu 39 případů allo-HSCT u HIV pozitivních účastníků s těžkými hematologickými malignitami na 21 klinických pracovištích v 9 zemích (Evropa a Kanada). Těchto 39 případů (ze 45 registrovaných) bylo sledováno kontinuálním odběrem vzorků a nejmodernější virologickou a imunologickou analýzou s vysokým rozlišením. Shrnutí předběžných studií a úspěchů je uvedeno níže

1. Devět transplantací zahrnovalo dárce CCR5A32/A32 a 18 dárců CCR5wt.
2. Průměrná doba sledování po HSCT je 1656 dní, přičemž 18 účastníků žije v aktivním sledování (4 transplantovaní dárcem CCRΔ32/A32); 13 účastníků IciStemu je po 2. roce po HSCT, resp. Z nich je 8 mimo imunitní supresi as minimálními nedetekovatelnými latentními rezervoáry HIV.
3. Pět účastníků z kohorty IciStem je aktuálně vhodných pro vstup do prvního přístupu ITATI v rámci jádra IciStem. Těchto 5 účastníků nemá v přítomnosti cART žádný detekovatelný replikačně kompetentní zásobník HIV a byli sledováni nejdéle.

Terapeutickým zásahem pro tyto účastníky bude analytické přerušení léčby s dodatečnou aplikací široce neutralizujících protilátek (bNAbs), které byly nedávno popsány jako bezpečné a účinné pro kontrolu replikace HIV u infikovaných účastníků. Důvod pro aplikaci těchto bNAb během přerušení léčby účastníků IciStem:

• Pomáhat předcházet opětovnému návratu viru v nepřítomnosti cART díky jejich prokázané schopnosti účinně a trvale potlačit jakoukoli možnou reziduální replikaci HIV
• K rychlé eliminaci viru produkujícího buňky prostřednictvím mechanismů, jako je ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách)
• Pro usnadnění rozvoje široké odpovědi CTL (cytotoxické T lymfocyty) dostatečné k udržení remise, jak bylo prokázáno ve studiích makaků/SHIV (Nishimura, 2017)
• Chránit jedince před domnělým virovým odrazem pomocí bezpečného systému, protože aplikace bNAbs má málo vedlejších účinků a zřídka způsobuje nežádoucí účinky
• Dosáhnout vysoce specifického cílení a inhibice HIV, aby se zabránilo masivní celkové aktivaci imunitního systému přihlížejícími, což by ve skutečnosti mohlo vést k vyšší šanci HIV reinfekce aktivovaných CD4+ T buněk.

Přestože cART podstatně snížil morbiditu a mortalitu související s HIV, rezervoáry HIV jsou stále přítomny a v současnosti představují klíčový problém pro remisi HIV. Tato skutečnost má za následek chronicitu infekce HIV, což vede k emočním poruchám a psychické zátěži spojené s tímto přetrváváním nemoci v každodenním životě. V rámci eradikačních studií HIV je analytické přerušení antiretrovirové terapie požadavkem pro vyšetření remise HIV, kontroly a potenciálního virového návratu. Přerušení cART je však spojeno s psychologickými problémy, které by měly být zváženy při studiích léčby HIV:

1. Zastavení cART může vést k různým klinickým poškozením. Tyto újmy mohou vyvolat obavy a psychické strádání, které mohou nejen zhoršit kvalitu života, ale také způsobit nestabilitu emočního stavu. Zároveň může tento rozpad emočního systému ovlivnit klinický stav. I když se klinické důsledky neprojeví nebo sami nevnímají, může se objevit přesvědčení o nepříznivých zdravotních výsledcích a zoufalství po remisi HIV.
2. Přerušení cART může zvýšit riziko infekce jiných lidí. Ti, kteří přeruší cART, proto nemusí být ochotni vystavit své sexuální partnery riziku. Dokonce i poté, co se rozhodli zúčastnit se a přerušit cART, mohou vyvinout obavy a strach z nakažení ostatních.
3. Tento druh testu remise HIV zahrnuje velmi specifický kolektiv lidí. Lidé, kteří trpěli hematologickou zdravotní komplikací indikující transplantaci kmenových buněk a přežili tento vážný zdravotní problém.

Tato skutečnost již naznačuje ovlivněný emocionální stav (aniž bychom uvažovali o ITATI). Kromě toho, konkrétně v této studii, budou použity další lékařské strategie. Tyto intervence budou pro účastníky nové (tj. imunitní terapie) a budou vyžadovat řadu dalších lékařských schůzek. Tyto vlastnosti zvyšují složitost psychologického řízení během účasti ve studii.

Ze všech uvedených důvodů bude během studie pečlivě sledována psychická predispozice účastníků k ITATI a účast ve studii a emoční stav. To bude řízeno na 2 úrovních: zaprvé nepřetržitým hodnocením emočního stavu a zadruhé nabídkou emoční podpory, kdykoli to bude potřeba, zejména s ohledem na ukončení cART a zahájení imunitní terapie.