Immunothérapie et interruption du traitement analytique chez les participants séropositifs ayant reçu une greffe de cellules souches allogéniques (ITATI)

La disponibilité de la thérapie antirétrovirale (cART) pour l'infection par le VIH-1 a entraîné une réduction de la morbidité chez les patients atteints d'une infection chronique par le VIH. Cependant, le cART n'élimine pas le VIH-1 qui persiste sous forme d'infection latente dans les réservoirs cellulaires. Habituellement, la virémie du VIH rebondit rapidement si le traitement antirétroviral est interrompu. Par conséquent, les personnes infectées par le VIH doivent s'engager dans des thérapies coûteuses et permanentes et doivent s'attaquer aux problèmes associés à l'infection chronique et au TARV ininterrompu, y compris la surveillance clinique et de laboratoire continue, les toxicités médicamenteuses et l'activation/inflammation immunitaire chronique.

Actuellement, il existe un intérêt croissant pour le développement de stratégies curatives sûres et abordables qui élimineraient le besoin d'une thérapie à vie. Cependant, à ce jour, seule la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH) a montré des résultats dans la diminution des réservoirs de VIH-1.

Le consortium IciStem (www.icistem.org) a rassemblé la cohorte d'observation la plus vaste et la plus exhaustive pour l'étude de la dynamique des réservoirs de VIH chez les personnes séropositives allo-HSCT atteintes d'hémopathies malignes graves dans le monde. Au sein de la cohorte, seuls les individus greffés avec un donneur porteur de la mutation CCR5A32 ont montré des signes de rémission du VIH. D'un autre côté, les anticorps largement neutralisants (bNAbs) ont montré le potentiel de contrôler l'infection par le VIH. Cette étude vise à évaluer si l'allo-HSCT combinée à l'application supplémentaire de bNAbs est efficace pour contrôler la réplication du VIH.

Description détaillée:

La mise en œuvre d'une thérapie antirétrovirale combinée hautement efficace, pratique et bien tolérée pour l'infection par le VIH-1 a considérablement réduit la morbidité et la mortalité liées au sida. Cependant, le cART n'élimine pas le VIH-1 qui persiste sous forme d'infection latente dans les réservoirs cellulaires, y compris les lymphocytes T CD4+ mémoire au repos, entraînant un état d'activation immunitaire sous-jacent élevé et une sénescence immunitaire ultérieure. Il convient de noter que la virémie du VIH rebondit rapidement si le traitement antirétroviral est interrompu. Par conséquent, les personnes infectées par le VIH doivent s'engager dans des thérapies coûteuses et permanentes et doivent s'attaquer aux problèmes associés à l'infection chronique et au TARV ininterrompu, y compris la surveillance clinique et de laboratoire continue, les toxicités médicamenteuses et l'activation/inflammation immunitaire chronique. Par conséquent, il existe un intérêt croissant pour le développement de stratégies curatives sûres et abordables qui élimineraient le besoin d'une thérapie à vie tout en améliorant la santé des sujets infectés et en réduisant le risque de transmission virale aux personnes non infectées. Jusqu'à présent, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) est la seule intervention à ce jour qui réduit systématiquement les réservoirs de VIH-1 à des niveaux indétectables, quel que soit le statut du donneur CCR5Δ32.

IciStem est un projet observationnel prospectif visant à étudier les cas d'allo-HSCT chez les personnes infectées par le VIH-1 et leur rémission putative. Depuis quelques années, le Consortium IciStem (www.icistem.org) a rassemblé la cohorte d'observation la plus vaste et la plus exhaustive pour l'étude de la dynamique des réservoirs de VIH chez les personnes séropositives allo-HSCT atteintes d'hémopathies malignes graves dans le monde. 39 personnes ont déjà été transplantées et suivies dans la cohorte IciStem et des réservoirs de VIH indétectables dans le sang et les tissus ont été décrits chez ceux présentant un chimérisme à 100 % alors qu'ils étaient encore sous traitement antirétroviral (ART).

L'analyse détaillée des cas d'allo-HSCT CCR5wt au sein de la cohorte IciStem a fourni des informations sur des facteurs supplémentaires tels que le régime de conditionnement, l'irradiation corporelle totale, la maladie du greffon contre l'hôte et le tropisme viral qui contribuent à l'éradication du réservoir viral potentiellement infectieux en plus du manque d'un récepteur CCR5 fonctionnel. Allo-HSCT s'est avéré un effet profond sur le réservoir du VIH. Jusqu'à présent, seuls les participants porteurs de la mutation homozygote CCR5Δ32 ont montré des signes de rémission du VIH, tandis que les participants sans la mutation CCR5Δ32 ont eu un rebond retardé pendant l'ATI. Les bNAb ont montré le potentiel de contrôler l'infection par le VIH. Par conséquent, la combinaison d'allo-HSCT avec ces anticorps est l'un des objectifs de l'étude par laquelle de nouveaux cas de rémission du VIH pourraient être atteints dans ce contexte.

Au cours des 48 derniers mois, IciStem a généré une cohorte observationnelle prospective de 39 cas d'allo-GCSH chez des participants séropositifs atteints d'hémopathies malignes graves dans 21 sites cliniques de 9 pays (Europe et Canada). Ces 39 cas (sur les 45 enregistrés) ont été suivis avec un prélèvement continu d'échantillons et des analyses virologiques et immunologiques de pointe à haute résolution. Un résumé des études préliminaires et des réalisations est présenté ci-dessous

1. Neuf greffes impliquaient des donneurs CCR5Δ32/Δ32 et 18 des donneurs CCR5wt.
2. Le suivi moyen post-HSCT est de 1656 jours, avec 18 participants vivants en suivi actif (4 transplantés avec un donneur CCRΔ32/Δ32) ; 13 participants IciStem sont au-delà de la 2ème année post-HSCT, respectivement. Parmi ceux-ci, 8 n'ont plus d'immunosuppression et ont des réservoirs latents de VIH minimaux et indétectables.
3. Cinq participants de la cohorte IciStem sont actuellement aptes à entrer dans la première approche ITATI au sein du noyau IciStem. Ces 5 participants n'ont pas de réservoir de VIH compétent pour la réplication détectable en présence de cART et ont été suivis le plus longtemps.

L'intervention thérapeutique pour ces participants consistera en une interruption analytique du traitement avec une application supplémentaire d'anticorps largement neutralisants (bNAbs) qui ont récemment été décrits comme sûrs et efficaces pour contrôler la réplication du VIH chez les participants infectés. La justification de l'application de ces bNAbs pendant l'interruption du traitement des participants IciStem :

• Pour aider à prévenir le rebond viral en l'absence de cART, en raison de leur capacité éprouvée à supprimer puissamment et durablement toute éventuelle réplication résiduelle du VIH
• Éliminer rapidement un virus producteur de cellules via des mécanismes tels que l'ADCC (Antibody Dependant Cellule Cytotoxicity)
• Faciliter le développement d'une large réponse CTL (lymphocytes T cytotoxiques) suffisante pour maintenir la rémission, comme démontré dans les études macaques/SHIV (Nishimura, 2017)
• Pour protéger les individus d'un rebond viral putatif avec un système sûr, car l'application de bNAbs a peu d'effets secondaires et provoque rarement des effets indésirables
• Pour obtenir un ciblage et une inhibition hautement spécifiques du VIH afin d'éviter une activation globale massive du système immunitaire qui pourrait en fait conduire à un risque plus élevé de réinfection par le VIH des lymphocytes T CD4+ activés.

Bien que le cART ait considérablement réduit la morbidité et la mortalité liées au VIH, les réservoirs de VIH sont toujours présents et représentent actuellement une préoccupation majeure pour la rémission du VIH. Ce fait a entraîné une chronicité de l'infection par le VIH, entraînant des troubles émotionnels et une charge psychologique associés à cette perpétuation de la maladie dans la vie quotidienne. Dans le cadre d'essais d'éradication du VIH, l'interruption analytique de la thérapie antirétrovirale est une exigence pour étudier la rémission, le contrôle et le rebond viral potentiel du VIH. Cependant, l'arrêt du cART est lié à des problèmes psychologiques qui doivent être pris en compte dans le cadre des essais de guérison du VIH :

1. L'arrêt du cART peut entraîner des inconvénients cliniques variables. Ces préjudices peuvent induire des inquiétudes et une détresse psychologique, qui peuvent non seulement détériorer la qualité de vie, mais aussi provoquer une instabilité de l'état émotionnel. En même temps, cette panne du système émotionnel peut influencer l'état clinique. Même lorsque les conséquences cliniques ne se manifestent pas ou ne sont pas auto-perçues, des croyances concernant des résultats défavorables liés à la santé et un désespoir de rémission du VIH peuvent survenir.
2. L'interruption du cART peut augmenter le risque d'infecter d'autres personnes. Ceux qui arrêtent le cART peuvent donc ne pas être disposés à mettre leurs partenaires sexuels en danger. Même après avoir décidé de participer et d'interrompre le cART, ils peuvent développer des inquiétudes et des craintes à l'idée d'infecter les autres.
3. Ce type d'essai de rémission du VIH comprend un collectif très spécifique de personnes. Les personnes qui ont souffert d'une complication médicale hématologique indiquant une greffe de cellules souches et qui ont survécu à ce grave problème de santé.

Ce fait indique déjà un état émotionnel impacté (sans même tenir compte de l'ITATI). En outre, spécifiquement dans l'étude actuelle, des stratégies médicales supplémentaires seront appliquées. Ces interventions seront nouvelles pour les participants (c'est-à-dire l'immunothérapie) et nécessiteront plusieurs rendez-vous médicaux supplémentaires. Ces caractéristiques ajoutent de la complexité à la prise en charge psychologique lors de la participation à l'étude.

Pour toutes les raisons présentées, la prédisposition psychologique des participants à ITATI et la participation à l'étude et l'état émotionnel seront surveillés attentivement tout au long de l'essai. Cela sera géré à 2 niveaux : premièrement par une évaluation continue de l'état émotionnel et deuxièmement en offrant un soutien émotionnel chaque fois que nécessaire, en particulier compte tenu de l'arrêt du cART et de l'initiation de l'immunothérapie.