동종 줄기세포 이식을 받은 HIV+ 참가자의 면역 요법 및 분석적 치료 중단 (ITATI)

HIV-1 감염에 대한 항레트로바이러스 요법(cART)의 가용성은 만성 HIV 감염 환자의 이환율 감소로 이어졌습니다. 그러나 cART는 세포 저장소에서 잠복 감염으로 지속되는 HIV-1을 제거하지 않습니다. 일반적으로 HIV 바이러스혈증은 항레트로바이러스 요법을 중단하면 빠르게 회복됩니다. 결과적으로 HIV에 감염된 개인은 고가의 평생 치료를 받아야 하며 지속적인 임상 및 실험실 모니터링, 약물 독성 및 만성 면역 활성화/염증을 포함하여 만성 감염 및 중단 없는 cART와 관련된 문제를 해결해야 합니다.

현재 평생 치료의 필요성을 없애는 안전하고 저렴한 치료 전략을 개발하는 데 관심이 높아지고 있습니다. 그러나 현재까지 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)만이 HIV-1 저장소를 감소시키는 결과를 보여주었습니다.

IciStem 컨소시엄(www.icistem.org) 전 세계적으로 심각한 혈액 악성 종양이 있는 allo-HSCT HIV+ 개인의 HIV 저장소 역학 연구를 위한 가장 크고 가장 철저한 관찰 코호트를 모았습니다. 코호트 내에서, thw CCR5A32 돌연변이를 갖는 공여자를 이식한 개인만이 HIV 차도의 징후를 보였다. 반면 광범위 중화 항체(bNAbs)는 HIV 감염을 통제할 수 있는 가능성을 보여주었습니다. 이 연구는 bNAb의 추가 적용과 결합된 allo-HSCT가 HIV 복제를 제어하는 ​​데 효과적인지 평가하고자 합니다.

상세 설명:

HIV-1 감염에 대한 매우 효과적이고 편리하며 내약성이 우수한 조합 항레트로바이러스 요법(cART)의 구현은 AIDS 관련 이환율과 사망률을 상당히 감소시켰습니다. 그러나 cART는 휴지기 기억 CD4+ T 세포를 포함하여 세포 저장소에서 잠복 감염으로 지속되는 HIV-1을 제거하지 못하여 근본적인 상승 상태의 면역 활성화 및 후속 면역 노화로 이어집니다. 참고로, HIV 바이러스혈증은 항레트로바이러스 요법을 중단하면 빠르게 반등합니다. 결과적으로 HIV에 감염된 개인은 고가의 평생 치료를 받아야 하며 지속적인 임상 및 실험실 모니터링, 약물 독성 및 만성 면역 활성화/염증을 포함하여 만성 감염 및 중단 없는 cART와 관련된 문제를 해결해야 합니다. 따라서 감염 대상자의 건강을 개선하고 감염되지 않은 개인에게 바이러스가 전파될 위험을 줄이면서 평생 치료의 필요성을 제거하는 안전하고 저렴한 치료 전략을 개발하는 데 관심이 높아지고 있습니다. 지금까지 동종 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT)은 CCR5Δ32 기증자 상태에 관계없이 HIV-1 저장소를 감지할 수 없는 수준으로 체계적으로 감소시키는 유일한 개입입니다.

IciStem은 HIV-1 감염자의 동종 조혈모세포이식 사례와 이들의 관해 추정을 조사하기 위한 전향적 관찰 프로젝트입니다. 지난 몇 년 동안 IciStem 컨소시엄(www.icistem.org)은 전 세계적으로 심각한 혈액 악성 종양이 있는 allo-HSCT HIV+ 개인의 HIV 저장소 역학 연구를 위한 가장 크고 가장 철저한 관찰 코호트를 모았습니다. 39명의 개인이 이미 IciStem 코호트에서 이식되고 후속 조치를 받았고, 항레트로바이러스 치료(ART)를 계속 받는 동안 혈액과 조직에서 검출할 수 없는 HIV 저장소가 100% 키메라증을 가진 사람들에서 설명되었습니다.

IciStem 코호트 내의 CCR5wt allo-HSCT 사례에 대한 자세한 분석은 컨디셔닝 요법, 전신 방사선 조사, 이식편대숙주병, 바이러스 친화성과 같은 추가 요인에 대한 통찰력을 제공했습니다. 기능성 CCR5 수용체의 Allo-HSCT는 HIV 저장소에 중대한 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다. 지금까지 동형 접합 CCR5Δ32 돌연변이가 있는 참가자만 HIV 완화 징후를 보인 반면 CCR5Δ32 돌연변이가 없는 참가자는 ATI 동안 반등이 지연되었습니다. bNAb는 HIV 감염을 제어할 수 있는 가능성을 보여주었습니다. 결과적으로 allo-HSCT와 이러한 항체의 조합은 이 환경에서 새로운 HIV 완화 사례를 달성할 수 있는 연구의 목표 중 하나입니다.

지난 48개월 동안 IciStem은 9개국(유럽 및 캐나다)의 21개 임상 사이트에서 중증 혈액 악성 종양이 있는 HIV 양성 참가자의 동종 조혈 모세포 이식 39건에 대한 전향적 관찰 코호트를 생성했습니다. 이 39건(등록된 45건 중)은 지속적인 샘플 수집과 최신 고해상도 바이러스 및 면역학적 분석으로 추적 조사되었습니다. 예비 연구 및 성과 요약은 다음과 같습니다.

1. 9개의 이식에는 CCR5Δ32/Δ32 기증자가 포함되었고 18개에는 CCR5wt 기증자가 포함되었습니다.
2. 평균 HSCT 후 후속 조치는 1656일이며, 18명의 참가자가 활성 후속 조치(CCRΔ32/Δ32 공여자로 이식된 4명)에서 살아 있습니다. 13명의 IciStem 참가자는 각각 HSCT 후 2년차를 넘어섰습니다. 그 중 8개는 면역 억제가 없고 감지할 수 없는 HIV 잠재 저장소가 최소화되어 있습니다.
3. IciStem 코호트의 5명의 참가자는 현재 IciStem 코어 내에서 첫 번째 ITATI 접근 방식에 진입하기에 적합합니다. 그 5명의 참가자는 cART가 있는 상태에서 검출 가능한 복제 유능한 HIV 저장소가 없으며 가장 오랜 시간 동안 추적 관찰되었습니다.

이러한 참가자를 위한 치료 개입은 최근 감염된 참가자의 HIV 복제를 제어하는 ​​데 안전하고 효과적인 것으로 기술된 광범위 중화 항체(bNAb)를 추가로 적용하여 분석적 치료를 중단하는 것입니다. IciStem 참가자의 치료 중단 동안 이러한 bNAb를 적용하는 근거:

• 잠재적인 잔여 HIV 복제를 강력하고 지속적으로 억제하는 입증된 능력으로 인해 cART가 없을 때 바이러스 리바운드를 방지하는 데 도움이 됩니다.
• ADCC(항체 의존 세포 독성)와 같은 메커니즘을 통해 세포 생산 바이러스를 신속하게 제거하기 위해
• 짧은꼬리원숭이/SHIV 연구(Nishimura, 2017)에서 입증된 바와 같이 완화를 유지하기에 충분한 광범위한 CTL(세포독성 T 림프구) 반응의 발달을 촉진하기 위해
• bNAbs 응용 프로그램은 부작용이 적고 부작용을 거의 일으키지 않기 때문에 안전한 시스템으로 추정되는 바이러스 리바운드로부터 개인을 보호합니다.
• 활성화된 CD4+ T 세포의 HIV 재감염 가능성을 높일 수 있는 면역 체계의 대규모 전반적인 방관자 활성화를 피하기 위해 HIV의 고도로 특이적인 표적화 및 억제를 달성하기 위해.

cART가 HIV 관련 이환율과 사망률을 상당히 감소시켰음에도 불구하고 HIV 저장소는 여전히 존재하며 현재 HIV 완화에 대한 주요 관심사를 나타냅니다. 이 사실은 HIV 감염의 만성화를 초래하여 일상 생활에서 이러한 질병의 지속과 관련된 정서적 장애 및 심리적 부담으로 이어집니다. HIV 박멸 시험에서 항레트로바이러스 요법의 분석적 중단은 HIV 완화, 제어 및 잠재적인 바이러스 리바운드를 조사하기 위한 요구 사항입니다. 그러나 cART의 중단은 HIV 치료 시험 설정에서 고려해야 하는 심리적 문제와 관련이 있습니다.

1. cART를 중지하면 다양한 임상 피해가 발생할 수 있습니다. 이러한 피해는 걱정과 심리적 고통을 유발할 수 있으며 이는 삶의 질을 악화시킬 뿐만 아니라 정서적 상태의 불안정을 유발할 수 있습니다. 동시에 감정 체계의 붕괴는 임상 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 임상적 결과가 나타나지 않거나 자각되지 않는 경우에도 불리한 건강 관련 결과에 대한 믿음과 HIV 차도에 대한 절망이 생길 수 있습니다.
2. cART를 중단하면 다른 사람을 감염시킬 위험이 높아질 수 있습니다. 따라서 cART를 중단하는 사람들은 성 파트너를 위험에 빠뜨리지 않을 수 있습니다. 참여하기로 결정하고 cART를 중단하기로 결정한 후에도 다른 사람을 감염시키는 것에 대한 걱정과 두려움이 생길 수 있습니다.
3. 이러한 종류의 HIV 완화 시험은 매우 특정한 집단의 사람들로 구성됩니다. 줄기 세포 이식을 나타내는 혈액학적 합병증을 앓았으며 이 심각한 건강 문제에서 살아남은 사람들.

이 사실은 이미 영향을 받은 감정 상태를 나타냅니다(ITATI를 고려하지 않고도). 게다가, 특히 현재 연구에서는 추가적인 의료 전략이 적용될 것입니다. 이러한 중재는 참가자에게 새로운 것(예: 면역 요법)이며 여러 번의 추가 의료 예약이 필요합니다. 이러한 특성은 연구에 참여하는 동안 심리적 관리에 복잡성을 더합니다.

제시된 모든 이유에 대해 참가자의 ITATI에 대한 심리적 소인과 연구 참여 및 감정 상태는 시험 기간 동안 주의 깊게 모니터링됩니다. 이는 2단계로 관리될 것입니다. 첫 번째는 감정 상태를 지속적으로 평가하고 두 번째는 특히 cART 중단 및 면역 요법 시작을 고려하여 필요할 때마다 정서적 지원을 제공하는 것입니다.