Interrupção de imunoterapia e tratamento analítico em participantes HIV+ que receberam transplante alogênico de células-tronco (ITATI)

A disponibilidade da terapia antirretroviral (cART) para a infecção pelo HIV-1 levou a uma redução da morbidade em pacientes com infecção crônica pelo HIV. No entanto, a cART não elimina o HIV-1 que persiste como uma infecção latente em reservatórios celulares. Geralmente, a viremia do HIV se recupera rapidamente se a terapia antirretroviral for interrompida. Consequentemente, os indivíduos infectados pelo HIV devem comprometer-se com terapias caras e vitalícias e devem enfrentar os problemas associados à infecção crônica e à TARVc ininterrupta, incluindo monitoramento clínico e laboratorial contínuo, toxicidade de drogas e ativação/inflamação imune crônica.

Atualmente, há um interesse emergente no desenvolvimento de estratégias curativas seguras e acessíveis que eliminem a necessidade de terapia vitalícia. No entanto, até o momento, apenas o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) mostrou resultados na diminuição dos reservatórios de HIV-1.

O Consórcio IciStem (www.icistem.org) reuniu a maior e mais exaustiva coorte observacional para o estudo da dinâmica do reservatório do HIV em indivíduos HIV+ alo-HSCT com neoplasias hematológicas graves em todo o mundo. Dentro da coorte, apenas indivíduos transplantados com um doador com mutação thw CCR5A32 mostraram sinais de remissão do HIV. Por outro lado, os anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) mostraram o potencial para controlar a infecção pelo HIV. Este estudo pretende avaliar se o alo-HSCT combinado com a aplicação adicional de bNAbs é eficaz no controle da replicação do HIV.

Descrição detalhada:

A implementação da terapia antirretroviral combinada altamente eficaz, conveniente e bem tolerada (cART) para a infecção pelo HIV-1 reduziu substancialmente a morbidade e a mortalidade relacionadas à AIDS. No entanto, o cART não elimina o HIV-1 que persiste como uma infecção latente em reservatórios celulares, incluindo células T CD4+ de memória em repouso, levando a um estado elevado subjacente de ativação imune e subsequente senescência imunológica. É importante notar que a viremia do HIV se recupera rapidamente se a terapia antirretroviral for interrompida. Consequentemente, os indivíduos infectados pelo HIV devem comprometer-se com terapias caras e vitalícias e devem enfrentar os problemas associados à infecção crônica e à TARVc ininterrupta, incluindo monitoramento clínico e laboratorial contínuo, toxicidade de drogas e ativação/inflamação imune crônica. Portanto, há um interesse emergente no desenvolvimento de estratégias curativas seguras e acessíveis que eliminem a necessidade de terapia vitalícia, melhorando a saúde dos indivíduos infectados e reduzindo o risco de transmissão viral para indivíduos não infectados. Até agora, o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) é a única intervenção até o momento que reduz sistematicamente os reservatórios de HIV-1 a níveis indetectáveis, independentemente do status do doador CCR5Δ32.

IciStem é um projeto observacional prospectivo para investigar casos de alo-HSCT em indivíduos infectados pelo HIV-1 e sua suposta remissão. Nos últimos anos, o Consórcio IciStem (www.icistem.org) reuniu a maior e mais exaustiva coorte observacional para o estudo da dinâmica do reservatório do HIV em indivíduos HIV+ alo-HSCT com neoplasias hematológicas graves em todo o mundo. 39 indivíduos já foram transplantados e acompanhados na coorte IciStem e subsequentes reservatórios indetectáveis ​​de HIV no sangue e tecidos foram descritos naqueles com 100% de quimerismo ainda em tratamento antirretroviral (ART).

A análise detalhada dos casos de alo-HSCT CCR5wt dentro da coorte IciStem forneceu informações sobre fatores adicionais, como regime de condicionamento, irradiação total do corpo, doença do enxerto contra o hospedeiro e tropismo viral que contribuem para a erradicação do reservatório viral potencialmente infeccioso, além da falta de um receptor CCR5 funcional. O Allo-HSCT provou ter um efeito profundo no reservatório do HIV. Até agora, apenas os participantes com a mutação homozigótica CCR5Δ32 mostraram sinais de remissão do HIV, enquanto os participantes sem a mutação CCR5Δ32 tiveram um rebote retardado durante a ATI. Os bNAbs demonstraram o potencial para controlar a infecção pelo HIV. Consequentemente, a combinação de alo-HSCT com esses anticorpos é um dos objetivos do estudo pelo qual novos casos de remissão do HIV podem ser alcançados nesse cenário.

Durante os últimos 48 meses, o IciStem gerou uma coorte observacional prospectiva de 39 casos de alo-HSCT em participantes HIV positivos com malignidades hematológicas graves em 21 centros clínicos em 9 países (Europa e Canadá). Esses 39 casos (dos 45 registrados) foram acompanhados com coleta contínua de amostras e análise virológica e imunológica de alta resolução de última geração. Um resumo dos estudos preliminares e realizações está listado abaixo

1. Nove transplantes envolveram doadores CCR5Δ32/Δ32 e 18 envolveram doadores CCR5wt.
2. O seguimento médio pós-TCTH é de 1.656 dias, com 18 participantes vivos em seguimento ativo (4 transplantados com doador CCRΔ32/Δ32); 13 participantes do IciStem estão além do 2º ano pós-TCTH, respectivamente. Destes, 8 estão fora da imunossupressão e com reservatórios latentes de HIV mínimos indetectáveis.
3. Cinco participantes da Coorte IciStem estão atualmente aptos para entrar na primeira abordagem ITATI dentro do núcleo IciStem. Esses 5 participantes não têm reservatório de HIV competente para replicação detectável na presença de cART e foram acompanhados por mais tempo.

A intervenção terapêutica para esses participantes será uma interrupção analítica do tratamento com aplicação adicional de anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) que recentemente foram descritos como seguros e eficazes para controlar a replicação do HIV em participantes infectados. A justificativa para a aplicação desses bNAbs durante a interrupção do tratamento dos participantes do IciStem:

• Para ajudar a prevenir o rebote viral na ausência de cART, devido à sua capacidade comprovada de suprimir de forma potente e duradoura qualquer possível replicação residual do HIV
• Para eliminar rapidamente um vírus produtor de células através de mecanismos como ADCC (Citotoxicidade celular dependente de anticorpos)
• Para facilitar o desenvolvimento de uma ampla resposta de CTL (linfócitos T citotóxicos) suficiente para manter a remissão, conforme demonstrado em estudos de macacos/SHIV (Nishimura, 2017)
• Proteger os indivíduos de um suposto rebote viral com um sistema seguro, pois a aplicação de bNAbs tem poucos efeitos colaterais e raramente causa eventos adversos
• Alcançar um direcionamento altamente específico e inibição do HIV para evitar a ativação massiva geral do sistema imunológico que, de fato, poderia levar a uma maior chance de reinfecção pelo HIV de células T CD4+ ativadas.

Apesar do cART ter reduzido substancialmente a morbidade e mortalidade relacionadas ao HIV, os reservatórios do HIV ainda estão presentes e representam uma preocupação chave atualmente para a remissão do HIV. Esse fato tem resultado na cronicidade da infecção pelo HIV, levando a distúrbios emocionais e sobrecarga psicológica associados a essa perpetuação da doença no cotidiano. No contexto dos ensaios de erradicação do HIV, a interrupção analítica da terapia antirretroviral é um requisito para investigar a remissão, o controle e o potencial rebote viral do HIV. No entanto, a descontinuação da cART está ligada a questões psicológicas que devem ser consideradas no contexto dos ensaios de cura do HIV:

1. A interrupção da cART pode levar a prejuízos clínicos variáveis. Esses prejuízos podem induzir preocupação e sofrimento psíquico, que podem não só piorar a qualidade de vida, mas também causar uma instabilidade do estado emocional. Ao mesmo tempo, esse colapso do sistema emocional pode influenciar o quadro clínico. Mesmo quando as consequências clínicas não são manifestadas ou autopercebidas, podem surgir crenças sobre resultados desfavoráveis ​​relacionados à saúde e desespero para a remissão do HIV.
2. Interromper o cART pode aumentar o risco de infectar outras pessoas. Aqueles que descontinuam o cART podem não estar dispostos a colocar seus parceiros sexuais em risco. Mesmo após decidirem participar e interromper o cART, podem desenvolver preocupações e medos de infectar outras pessoas.
3. Esse tipo de teste de remissão do HIV abrange um grupo muito específico de pessoas. Pessoas que sofreram de uma complicação médica hematológica indicativa de transplante de células-tronco e sobreviveram a esse grave problema de saúde.

Esse fato já indica um estado emocional impactado (mesmo sem considerar o ITATI). Além disso, especificamente no estudo atual, estratégias médicas adicionais serão aplicadas. Essas intervenções serão novas para os participantes (ou seja, terapia imunológica) e exigirão várias consultas médicas adicionais. Essas características agregam complexidade ao manejo psicológico durante a participação no estudo.

Por todas as razões apresentadas, a predisposição psicológica dos participantes para ITATI e a participação no estudo e o estado emocional serão monitorados cuidadosamente durante todo o julgamento. Isso será gerenciado em 2 níveis: primeiro pela avaliação contínua do estado emocional e, segundo, pela oferta de apoio emocional sempre que necessário, especialmente considerando a interrupção do cART e o início da terapia imunológica.