Terapia immunologiczna i przerwanie leczenia analitycznego u pacjentów z HIV+, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (ITATI)

Dostępność terapii antyretrowirusowej (cART) w przypadku zakażenia HIV-1 doprowadziła do zmniejszenia zachorowalności u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HIV. Jednak cART nie eliminuje HIV-1, który utrzymuje się jako utajona infekcja w rezerwuarach komórkowych. Zwykle wiremia HIV szybko powraca, jeśli terapia przeciwretrowirusowa zostanie przerwana. W konsekwencji osoby zakażone wirusem HIV muszą poddać się kosztownym, trwającym całe życie terapiom i muszą stawić czoła problemom związanym z przewlekłą infekcją i nieprzerwanym cART, w tym ciągłym monitorowaniem klinicznym i laboratoryjnym, toksycznością leków oraz przewlekłą aktywacją/zapaleniem układu odpornościowego.

Obecnie pojawia się zainteresowanie opracowaniem bezpiecznych i niedrogich strategii leczniczych, które wyeliminowałyby potrzebę terapii przez całe życie. Jednak do tej pory tylko allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) wykazał wyniki w zmniejszaniu rezerwuarów HIV-1.

Konsorcjum IciStem (www.icistem.org) zgromadził największą i najbardziej wyczerpującą kohortę obserwacyjną do badania dynamiki rezerwuaru HIV u osób allo-HSCT HIV+ z ciężkimi nowotworami hematologicznymi na całym świecie. W kohorcie tylko osoby, którym przeszczepiono dawcę z mutacją CCR5A32, wykazywały oznaki remisji HIV. Z drugiej strony, szeroko neutralizujące przeciwciała (bNAb) wykazały potencjał kontrolowania zakażenia HIV. To badanie ma na celu ocenę, czy allo-HSCT w połączeniu z dodatkowym zastosowaniem bNAb jest skuteczne w kontrolowaniu replikacji HIV.

Szczegółowy opis:

Wdrożenie wysoce skutecznej, wygodnej i dobrze tolerowanej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) w przypadku zakażenia HIV-1 znacznie zmniejszyło zachorowalność i śmiertelność związaną z AIDS. Jednak cART nie eliminuje HIV-1, który utrzymuje się jako utajona infekcja w rezerwuarach komórkowych, w tym w spoczynkowych limfocytach T CD4+ pamięci, co prowadzi do podwyższonego stanu aktywacji immunologicznej i późniejszego starzenia się układu odpornościowego. Warto zauważyć, że wiremia HIV szybko powraca, jeśli terapia antyretrowirusowa zostanie przerwana. W konsekwencji osoby zakażone wirusem HIV muszą poddać się kosztownym, trwającym całe życie terapiom i muszą stawić czoła problemom związanym z przewlekłą infekcją i nieprzerwanym cART, w tym ciągłym monitorowaniem klinicznym i laboratoryjnym, toksycznością leków oraz przewlekłą aktywacją/zapaleniem układu odpornościowego. W związku z tym pojawia się zainteresowanie opracowaniem bezpiecznych i niedrogich strategii leczniczych, które wyeliminowałyby potrzebę terapii przez całe życie, jednocześnie poprawiając stan zdrowia zakażonych osób i zmniejszając ryzyko przeniesienia wirusa na osoby niezainfekowane. Jak dotąd allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) jest jak dotąd jedyną interwencją, która systematycznie zmniejsza rezerwuary HIV-1 do niewykrywalnych poziomów, niezależnie od statusu dawcy CCR5Δ32.

IciStem to prospektywny projekt obserwacyjny mający na celu zbadanie przypadków allo-HSCT u osób zakażonych HIV-1 i ich domniemanej remisji. W ciągu ostatnich kilku lat Konsorcjum IciStem (www.icistem.org) zgromadził największą i najbardziej wyczerpującą kohortę obserwacyjną do badania dynamiki rezerwuaru HIV u osób allo-HSCT HIV+ z ciężkimi nowotworami hematologicznymi na całym świecie. 39 osób zostało już przeszczepionych i poddanych obserwacji w kohorcie IciStem, a kolejne niewykrywalne rezerwuary HIV we krwi i tkankach opisano u osób ze 100% chimeryzmem podczas leczenia przeciwretrowirusowego (ART).

Szczegółowa analiza przypadków allo-HSCT CCR5wt w kohorcie IciStem dostarczyła wglądu w dodatkowe czynniki, takie jak schemat kondycjonowania, napromieniowanie całego ciała, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i tropizm wirusowy, które przyczyniają się do wyeliminowania potencjalnie zakaźnego rezerwuaru wirusa oprócz braku funkcjonalnego receptora CCR5. Allo-HSCT wykazał głęboki wpływ na rezerwuar HIV. Jak dotąd tylko uczestnicy z homozygotyczną mutacją CCR5Δ32 wykazywali oznaki remisji HIV, podczas gdy uczestnicy bez mutacji CCR5Δ32 mieli opóźnione odbicie podczas ATI. bNAbs wykazały potencjał kontrolowania zakażenia wirusem HIV. W związku z tym połączenie allo-HSCT z tymi przeciwciałami jest jednym z celów badania, dzięki któremu można osiągnąć nowe przypadki remisji HIV w tych warunkach.

W ciągu ostatnich 48 miesięcy IciStem wygenerował prospektywną kohortę obserwacyjną 39 przypadków allo-HSCT u osób zakażonych wirusem HIV z ciężkimi nowotworami hematologicznymi w 21 ośrodkach klinicznych w 9 krajach (Europa i Kanada). Te 39 przypadków (z 45 zarejestrowanych) było monitorowanych poprzez ciągłe pobieranie próbek i najnowocześniejszą analizę wirusologiczną i immunologiczną o wysokiej rozdzielczości. Podsumowanie wstępnych badań i osiągnięć znajduje się poniżej

1. Dziewięć przeszczepów dotyczyło dawców CCR5Δ32/Δ32, a 18 dotyczyło dawców CCR5wt.
2. Średni okres obserwacji po HSCT wynosi 1656 dni, z 18 uczestnikami żyjącymi w aktywnej obserwacji (4 przeszczepiono dawcom CCRΔ32/Δ32); 13 uczestników IciStem przekroczyło odpowiednio drugi rok po HSCT. Spośród nich 8 nie ma supresji immunologicznej i ma minimalne niewykrywalne ukryte rezerwuary wirusa HIV.
3. Pięciu uczestników z IciStem Cohort jest obecnie odpowiednich do wejścia w pierwsze podejście ITATI w ramach rdzenia IciStem. Tych 5 uczestników nie ma wykrywalnego rezerwuaru HIV zdolnego do replikacji w obecności cART i było obserwowanych przez najdłuższy czas.

Interwencja terapeutyczna dla tych uczestników będzie polegała na przerwaniu leczenia analitycznego z dodatkowym zastosowaniem przeciwciał szeroko neutralizujących (bNAb), które ostatnio zostały opisane jako bezpieczne i skuteczne w kontrolowaniu replikacji HIV u zakażonych uczestników. Uzasadnienie zastosowania tych bNAb podczas przerwy w leczeniu uczestników IciStem:

• Aby pomóc zapobiegać ponownemu nawrotowi wirusa w przypadku braku cART, ze względu na ich udowodnioną zdolność do silnego i trwałego tłumienia wszelkiej możliwej resztkowej replikacji wirusa HIV
• Aby szybko wyeliminować wirusa produkującego komórki za pomocą mechanizmów takich jak ADCC (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał)
• Aby ułatwić rozwój szerokiej odpowiedzi CTL (cytotoksycznych limfocytów T) wystarczającej do utrzymania remisji, jak wykazano w badaniach makaków/SHIV (Nishimura, 2017)
• Aby chronić osoby przed domniemanym odbiciem wirusa za pomocą bezpiecznego systemu, ponieważ aplikacja bNAb ma niewiele skutków ubocznych i rzadko powoduje zdarzenia niepożądane
• Osiągnięcie wysoce specyficznego celowania i hamowania HIV w celu uniknięcia masowej ogólnej aktywacji układu odpornościowego przez osoby postronne, co w efekcie mogłoby prowadzić do większej szansy na reinfekcję aktywowanych limfocytów T CD4+ HIV.

Pomimo tego, że cART znacznie zmniejszyło zachorowalność i śmiertelność związaną z HIV, rezerwuary HIV są nadal obecne i stanowią obecnie kluczowy problem w remisji HIV. Fakt ten spowodował przewlekłość zakażenia wirusem HIV, prowadząc do zaburzeń emocjonalnych i obciążenia psychicznego związanego z utrwalaniem się choroby w życiu codziennym. W przypadku prób eradykacji wirusa HIV analityczne przerwanie terapii przeciwretrowirusowej jest wymogiem w celu zbadania remisji, kontroli i potencjalnego odbicia wirusa HIV. Jednak przerwanie cART wiąże się z problemami psychologicznymi, które należy wziąć pod uwagę w ramach prób leczenia HIV:

1. Przerwanie cART może prowadzić do różnych szkód klinicznych. Uszkodzenia te mogą wywoływać niepokój i stres psychiczny, co może nie tylko pogarszać jakość życia, ale także powodować niestabilność stanu emocjonalnego. Jednocześnie to załamanie systemu emocjonalnego może mieć wpływ na stan kliniczny. Nawet wtedy, gdy konsekwencje kliniczne nie są widoczne lub samoocena, mogą pojawić się przekonania o niekorzystnych wynikach zdrowotnych i desperacja w dążeniu do remisji HIV.
2. Przerwanie cART może zwiększyć ryzyko zarażenia innych osób. Ci, którzy przerywają cART, mogą nie chcieć narażać swoich partnerów seksualnych. Nawet po podjęciu decyzji o uczestnictwie i przerwaniu cART mogą pojawić się zmartwienia i obawy przed zarażeniem innych.
3. Ten rodzaj próby remisji HIV obejmuje bardzo specyficzną grupę ludzi. Osoby, które cierpiały na hematologiczne powikłania medyczne wskazujące na przeszczep komórek macierzystych i przeżyły ten poważny problem zdrowotny.

Ten fakt już wskazuje na wpływowy stan emocjonalny (nawet bez uwzględnienia ITATI). Poza tym, szczególnie w obecnym badaniu, zastosowane zostaną dodatkowe strategie medyczne. Te interwencje będą nowe dla uczestników (tj. terapia immunologiczna) i będą wymagały wielu dodatkowych wizyt lekarskich. Cechy te dodatkowo komplikują postępowanie psychologiczne podczas udziału w badaniu.

Ze wszystkich przedstawionych powodów psychologiczne predyspozycje uczestników do ITATI oraz udział w badaniu i stan emocjonalny będą uważnie monitorowane przez cały czas trwania badania. Będzie to realizowane na 2 poziomach: po pierwsze poprzez ciągłą ocenę stanu emocjonalnego, po drugie poprzez oferowanie wsparcia emocjonalnego w razie potrzeby, zwłaszcza biorąc pod uwagę zaprzestanie cART i rozpoczęcie terapii immunologicznej.