Interrupción de la inmunoterapia y el tratamiento analítico en participantes VIH+ que recibieron un alotrasplante de células madre (ITATI)

La disponibilidad de terapia antirretroviral (cART) para la infección por VIH-1 ha llevado a una reducción de la morbilidad en pacientes con infección crónica por VIH. Sin embargo, cART no elimina el VIH-1 que persiste como una infección latente en los reservorios celulares. Por lo general, la viremia del VIH se recupera rápidamente si se interrumpe la terapia antirretroviral. En consecuencia, las personas infectadas por el VIH deben comprometerse con terapias costosas de por vida y deben abordar los problemas asociados con la infección crónica y el TARc ininterrumpido, incluido el monitoreo clínico y de laboratorio continuo, las toxicidades de los medicamentos y la inflamación/activación inmunitaria crónica.

Actualmente, existe un interés emergente en el desarrollo de estrategias curativas seguras y asequibles que eliminen la necesidad de una terapia de por vida. Sin embargo, hasta la fecha, solo el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH) ha mostrado resultados en la disminución de los reservorios de VIH-1.

El Consorcio IciStem (www.icistem.org) ha reunido la cohorte observacional más grande y exhaustiva para el estudio de la dinámica del reservorio del VIH en personas VIH+ con alo-HSCT y con neoplasias malignas hematológicas graves en todo el mundo. Dentro de la cohorte, solo las personas trasplantadas con un donante con la mutación thw CCR5A32 han mostrado signos de remisión del VIH. Por otro lado, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) han demostrado el potencial para controlar la infección por VIH. Este estudio pretende evaluar si el alo-HSCT combinado con la aplicación adicional de bNAbs es efectivo para controlar la replicación del VIH.

Descripción detallada:

La implementación de una terapia antirretroviral combinada (TARc) altamente efectiva, conveniente y bien tolerada para la infección por VIH-1 ha reducido sustancialmente la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SIDA. Sin embargo, cART no elimina el VIH-1 que persiste como una infección latente en los reservorios celulares, incluidas las células T CD4+ de memoria en reposo, lo que lleva a un estado elevado subyacente de activación inmunitaria y la subsiguiente senescencia inmunitaria. Cabe señalar que la viremia del VIH se recupera rápidamente si se interrumpe la terapia antirretroviral. En consecuencia, las personas infectadas por el VIH deben comprometerse con terapias costosas de por vida y deben abordar los problemas asociados con la infección crónica y el TARc ininterrumpido, incluido el monitoreo clínico y de laboratorio continuo, las toxicidades de los medicamentos y la inflamación/activación inmunitaria crónica. Por lo tanto, existe un interés emergente en el desarrollo de estrategias curativas seguras y asequibles que eliminen la necesidad de una terapia de por vida mientras mejoran la salud de los sujetos infectados y reducen el riesgo de transmisión viral a individuos no infectados. Hasta el momento, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) es la única intervención hasta la fecha que reduce sistemáticamente los reservorios de VIH-1 a niveles indetectables, independientemente del estado del donante CCR5Δ32.

IciStem es un proyecto observacional prospectivo para investigar casos de alo-HSCT en personas infectadas por el VIH-1 y su supuesta remisión. En los últimos años, el Consorcio IciStem (www.icistem.org) ha reunido la cohorte observacional más grande y exhaustiva para el estudio de la dinámica del reservorio del VIH en personas VIH+ con alo-HSCT y con neoplasias malignas hematológicas graves en todo el mundo. Ya se han trasplantado y seguido 39 individuos en la cohorte IciStem y se han descrito reservorios de VIH indetectables posteriores en sangre y tejidos en aquellos con 100% de quimerismo mientras aún estaban en tratamiento antirretroviral (TAR).

El análisis detallado de los casos de alo-HSCT CCR5wt dentro de la cohorte IciStem ha brindado información sobre factores adicionales como el régimen de acondicionamiento, la irradiación corporal total, la enfermedad de injerto contra huésped y el tropismo viral que contribuyen a la erradicación del reservorio viral potencialmente infeccioso además de la falta de un receptor CCR5 funcional. Allo-HSCT ha demostrado un efecto profundo en el reservorio de VIH. Hasta ahora, solo los participantes con la mutación homocigota CCR5Δ32 han mostrado signos de remisión del VIH, mientras que los participantes sin la mutación CCR5Δ32 tuvieron un rebote tardío durante la ATI. Los bNAbs han demostrado el potencial para controlar la infección por VIH. Por tanto, la combinación de alo-TPH con estos anticuerpos es uno de los objetivos del estudio por el que se podrían conseguir nuevos casos de remisión del VIH en este entorno.

Durante los últimos 48 meses, IciStem ha generado una cohorte observacional prospectiva de 39 casos de alo-HSCT en participantes VIH positivos con neoplasias malignas hematológicas graves en 21 sitios clínicos en 9 países (Europa y Canadá). Esos 39 casos (de los 45 registrados) han sido seguidos con toma continua de muestras y análisis virológicos e inmunológicos de alta resolución de última generación. A continuación se incluye un resumen de los estudios preliminares y los logros.

1. Nueve trasplantes involucraron donantes CCR5Δ32/Δ32 y 18 involucraron donantes CCR5wt.
2. El seguimiento medio posterior al TCMH es de 1656 días, con 18 participantes vivos en seguimiento activo (4 trasplantados con donante CCRΔ32/Δ32); 13 participantes de IciStem están más allá del segundo año posterior al HSCT, respectivamente. De esos, 8 están fuera de supresión inmunológica y con reservorios latentes de VIH mínimos e indetectables.
3. Cinco participantes de IciStem Cohort actualmente son aptos para ingresar en el primer enfoque de ITATI dentro del núcleo de IciStem. Esos 5 participantes no tienen un reservorio de VIH capaz de replicación detectable en presencia de cART y han sido objeto de seguimiento durante más tiempo.

La intervención terapéutica para estos participantes será una interrupción del tratamiento analítico con aplicación adicional de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) que recientemente se han descrito como seguros y efectivos para controlar la replicación del VIH en participantes infectados. La justificación de la aplicación de estos bNAbs durante la interrupción del tratamiento de los participantes de IciStem:

• Para ayudar a prevenir el rebote viral en ausencia de cART, debido a su capacidad comprobada para suprimir de manera potente y duradera cualquier posible replicación residual del VIH.
• Para eliminar rápidamente un virus productor de células a través de mecanismos como ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos)
• Para facilitar el desarrollo de una respuesta amplia de CTL (linfocitos T citotóxicos) suficiente para mantener la remisión, como se demostró en estudios con macacos/SHIV (Nishimura, 2017)
• Para proteger a las personas de un supuesto rebote viral con un sistema seguro, ya que la aplicación de bNAbs tiene pocos efectos secundarios y rara vez causa eventos adversos.
• Lograr una focalización e inhibición altamente específicas del VIH para evitar la activación masiva general del sistema inmunitario por parte de los transeúntes que, de hecho, podría conducir a una mayor probabilidad de reinfección por VIH de las células T CD4+ activadas.

A pesar de que el cART ha reducido sustancialmente la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH, los reservorios del VIH todavía están presentes y representan una preocupación clave actualmente para la remisión del VIH. Este hecho ha resultado en una cronicidad de la infección por el VIH, lo que lleva a trastornos emocionales y carga psicológica asociada a esta perpetuación de la enfermedad en el diario vivir. En el contexto de los ensayos de erradicación del VIH, la interrupción analítica de la terapia antirretroviral es un requisito para investigar la remisión, el control y el posible rebote viral del VIH. Sin embargo, la interrupción del TARc está relacionada con problemas psicológicos que deben tenerse en cuenta en el marco de los ensayos de cura del VIH:

1. Detener cART puede conducir a perjuicios clínicos variables. Esos perjuicios pueden inducir preocupación y malestar psicológico, que no sólo pueden empeorar la calidad de vida, sino también provocar inestabilidad en el estado emocional. Al mismo tiempo, esa ruptura del sistema emocional puede influir en el estado clínico. Aun cuando las consecuencias clínicas no se manifiesten o no sean autopercibidas, pueden surgir creencias sobre resultados desfavorables relacionados con la salud y desesperación por la remisión del VIH.
2. La interrupción del cART puede aumentar el riesgo de infectar a otras personas. Aquellos que descontinúan cART pueden no estar dispuestos, por lo tanto, a poner en riesgo a sus parejas sexuales. Incluso después de decidir participar e interrumpir cART, pueden desarrollar preocupaciones y temores de infectar a otros.
3. Este tipo de ensayo de remisión del VIH comprende un colectivo muy específico de personas. Personas que han sufrido una complicación médica hematológica indicativa de trasplante de células madre y han sobrevivido a este grave problema de salud.

Este hecho ya indica un estado emocional impactado (sin siquiera considerar el ITATI). Además, específicamente en el estudio actual, se aplicarán estrategias médicas adicionales. Esas intervenciones serán nuevas para los participantes (es decir, inmunoterapia) y requerirán múltiples citas médicas adicionales. Esas características agregan complejidad al manejo psicológico durante la participación en el estudio.

Por todas las razones presentadas, la predisposición psicológica de los participantes a ITATI y la participación en el estudio y el estado emocional serán monitoreados cuidadosamente a lo largo del ensayo. Esto se gestionará a 2 niveles: primero mediante la evaluación continua del estado emocional y segundo ofreciendo apoyo emocional cuando sea necesario, especialmente considerando el cese del TARc y el inicio de la inmunoterapia.