Прерывание иммунотерапии и аналитического лечения у ВИЧ-положительных участников, получивших аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ITATI)

Доступность антиретровирусной терапии (кАРТ) для ВИЧ-1-инфекции привела к снижению заболеваемости у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией. Однако кАРТ не устраняет ВИЧ-1, который сохраняется в виде латентной инфекции в клеточных резервуарах. Обычно виремия ВИЧ быстро восстанавливается, если антиретровирусная терапия прерывается. Следовательно, ВИЧ-инфицированные лица должны пройти дорогостоящее пожизненное лечение и должны решать проблемы, связанные с хронической инфекцией и непрерывным КАРТ, включая непрерывный клинический и лабораторный мониторинг, токсичность лекарств и хроническую иммунную активацию/воспаление.

В настоящее время растет интерес к разработке безопасных и доступных лечебных стратегий, которые устранят необходимость в пожизненной терапии. Однако на сегодняшний день только аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показала результаты в уменьшении резервуаров ВИЧ-1.

Консорциум IciStem (www.icistem.org) собрала крупнейшую и наиболее исчерпывающую обсервационную когорту для изучения динамики резервуара ВИЧ у алло-ТГСК ВИЧ-положительных людей с тяжелыми гематологическими злокачественными новообразованиями во всем мире. В этой когорте только у лиц, перенесших трансплантацию от донора с мутацией thw CCR5A32, наблюдались признаки ремиссии ВИЧ. С другой стороны, широко нейтрализующие антитела (bNAb) продемонстрировали способность контролировать ВИЧ-инфекцию. Это исследование предназначено для оценки эффективности алло-ТГСК в сочетании с дополнительным применением bNAb для контроля репликации ВИЧ.

Подробное описание:

Внедрение высокоэффективной, удобной и хорошо переносимой комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) для лечения ВИЧ-1 значительно снизило заболеваемость и смертность, связанные со СПИДом. Однако кАРВТ не устраняет ВИЧ-1, который сохраняется в виде латентной инфекции в клеточных резервуарах, включая покоящиеся CD4+ Т-клетки памяти, что приводит к лежащему в основе повышенному состоянию иммунной активации и последующему иммунному старению. Следует отметить, что виремия ВИЧ быстро восстанавливается, если антиретровирусная терапия прерывается. Следовательно, ВИЧ-инфицированные лица должны пройти дорогостоящее пожизненное лечение и должны решать проблемы, связанные с хронической инфекцией и непрерывным КАРТ, включая непрерывный клинический и лабораторный мониторинг, токсичность лекарств и хроническую иммунную активацию/воспаление. Таким образом, растет интерес к разработке безопасных и доступных лечебных стратегий, которые устранили бы необходимость в пожизненной терапии, улучшая здоровье инфицированных субъектов и снижая риск передачи вируса неинфицированным людям. На сегодняшний день аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным вмешательством, которое систематически снижает резервуары ВИЧ-1 до неопределяемого уровня независимо от статуса донора CCR5Δ32.

IciStem — это перспективный наблюдательный проект по изучению случаев алло-ТГСК у ВИЧ-1-инфицированных и их предполагаемой ремиссии. За последние несколько лет Консорциум IciStem (www.icistem.org) собрала крупнейшую и наиболее исчерпывающую обсервационную когорту для изучения динамики резервуара ВИЧ у алло-ТГСК ВИЧ-положительных людей с тяжелыми гематологическими злокачественными новообразованиями во всем мире. 39 человек уже были трансплантированы и наблюдались в когорте IciStem, и последующие неопределяемые резервуары ВИЧ в крови и тканях были описаны у лиц со 100% химеризмом во время антиретровирусного лечения (АРТ).

Детальный анализ случаев алло-ТГСК CCR5wt в когорте IciStem позволил получить представление о дополнительных факторах, таких как режим кондиционирования, общее облучение тела, реакция «трансплантат против хозяина» и вирусный тропизм, которые способствуют эрадикации потенциально инфекционного вирусного резервуара в дополнение к отсутствию функционального рецептора CCR5. Алло-ТГСК оказывает глубокое воздействие на резервуар ВИЧ. До сих пор только у участников с гомозиготной мутацией CCR5Δ32 наблюдались признаки ремиссии ВИЧ, тогда как у участников без мутации CCR5Δ32 наблюдался отсроченный рецидив во время ATI. bNAb продемонстрировали способность контролировать ВИЧ-инфекцию. Следовательно, сочетание алло-ТГСК с этими антителами является одной из целей исследования, с помощью которого можно было бы достичь новых случаев ремиссии ВИЧ в этих условиях.

За последние 48 месяцев IciStem сформировал проспективную обсервационную когорту из 39 случаев алло-ТГСК у ВИЧ-позитивных участников с тяжелыми онкогематологическими заболеваниями в 21 клиническом центре в 9 странах (Европа и Канада). Эти 39 случаев (из 45 зарегистрированных) были отслежены с помощью непрерывного сбора образцов и современного вирусологического и иммунологического анализа с высоким разрешением. Краткое изложение предварительных исследований и достижений приведено ниже.

1. В девяти трансплантациях участвовали доноры CCR5∆32/∆32, а в 18 – доноры CCR5wt.
2. Средний период наблюдения после ТГСК составляет 1656 дней, при этом 18 участников живы в активном наблюдении (4 трансплантированы от донора CCRΔ32/Δ32); 13 участников IciStem старше 2-го года после ТГСК соответственно. Из них 8 не имеют иммуносупрессии и имеют минимально неопределяемые латентные резервуары ВИЧ.
3. Пять участников из когорты IciStem в настоящее время подходят для участия в первом подходе ITATI в рамках ядра IciStem. Эти 5 участников не имеют поддающегося обнаружению резервуара ВИЧ, способного к репликации, в присутствии кАРТ, и за ними наблюдали дольше всего.

Терапевтическое вмешательство для этих участников будет представлять собой прерывание аналитического лечения с дополнительным применением антител широкого нейтрализующего действия (bNAb), которые недавно были описаны как безопасные и эффективные для контроля репликации ВИЧ у инфицированных участников. Обоснование применения этих bNAb во время перерыва в лечении участников IciStem:

• Чтобы помочь предотвратить вирусный рикошет в отсутствие кАРТ, благодаря их доказанной способности сильно и долговременно подавлять любую возможную остаточную репликацию ВИЧ.
• Для быстрого устранения вируса, продуцирующего клетку, с помощью таких механизмов, как ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность).
• Для облегчения развития широкого ответа ЦТЛ (цитотоксических Т-лимфоцитов), достаточного для поддержания ремиссии, как показано в исследованиях макак/SHIV (Nishimura, 2017)
• Чтобы защитить людей от предполагаемого вирусного рикошета с помощью безопасной системы, поскольку применение bNAbs имеет мало побочных эффектов и редко вызывает побочные эффекты.
• Для достижения высокоспецифического нацеливания и ингибирования ВИЧ, чтобы избежать массовой общей активации иммунной системы свидетелем, что фактически может привести к более высокой вероятности повторного заражения ВИЧ активированных CD4+ Т-клеток.

Несмотря на то, что кАРТ значительно снизила заболеваемость и смертность, связанные с ВИЧ, резервуары ВИЧ все еще присутствуют и в настоящее время представляют собой серьезную проблему для достижения ремиссии ВИЧ. Этот факт привел к хронизации ВИЧ-инфекции, что привело к эмоциональным расстройствам и психологической нагрузке, связанной с этим увековечиванием болезни в повседневной жизни. В условиях испытаний по эрадикации ВИЧ аналитическое прерывание антиретровирусной терапии является требованием для изучения ремиссии ВИЧ, контроля и потенциального рецидива вируса. Тем не менее, прекращение кАРТ связано с психологическими проблемами, которые следует учитывать в условиях испытаний средств для лечения ВИЧ:

1. Прекращение cART может привести к различным клиническим последствиям. Эти вредные воздействия могут вызывать беспокойство и психологический дистресс, что может не только ухудшить качество жизни, но и вызвать нестабильность эмоционального состояния. В то же время этот сбой эмоциональной системы может повлиять на клиническое состояние. Даже когда клинические последствия не проявляются или не воспринимаются самим собой, могут возникать убеждения о неблагоприятных результатах, связанных со здоровьем, и отчаяние в достижении ремиссии ВИЧ.
2. Прерывание КАРВТ может увеличить риск заражения других людей. Таким образом, те, кто прекращает КАРТ, могут не захотеть подвергать своих сексуальных партнеров риску. Даже после принятия решения об участии и прерывании КАРТ у них могут развиться опасения и опасения по поводу заражения других.
3. Этот вид испытаний ремиссии ВИЧ включает в себя очень специфический коллектив людей. Люди, которые страдали от гематологического осложнения, указывающего на трансплантацию стволовых клеток, и пережили эту серьезную проблему со здоровьем.

Этот факт уже свидетельствует о нарушенном эмоциональном статусе (даже без учета ITATI). Кроме того, конкретно в данном исследовании будут применяться дополнительные медицинские стратегии. Эти вмешательства будут новыми для участников (например, иммунная терапия) и потребуют многократных дополнительных визитов к врачу. Эти характеристики усложняют психологическое управление во время участия в исследовании.

По всем представленным причинам психологическая предрасположенность участников к ITATI и их участие в исследовании, а также их эмоциональное состояние будут тщательно контролироваться на протяжении всего испытания. Это будет осуществляться на двух уровнях: во-первых, путем постоянной оценки эмоционального статуса, а во-вторых, путем предоставления эмоциональной поддержки, когда это необходимо, особенно с учетом прекращения КОРТ и начала иммунотерапии.