Terapia immunitaria e interruzione del trattamento analitico nei partecipanti HIV+ che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (ITATI)

La disponibilità della terapia antiretrovirale (cART) per l'infezione da HIV-1 ha portato a una riduzione della morbilità nei pazienti con infezione cronica da HIV. Tuttavia, la cART non elimina l'HIV-1 che persiste come infezione latente nei serbatoi cellulari. Di solito, la viremia da HIV regredisce rapidamente se la terapia antiretrovirale viene interrotta. Di conseguenza, le persone con infezione da HIV devono impegnarsi in terapie costose e per tutta la vita e devono affrontare i problemi associati all'infezione cronica e alla cART ininterrotta, compreso il monitoraggio clinico e di laboratorio continuo, la tossicità dei farmaci e l'attivazione/infiammazione immunitaria cronica.

Attualmente, vi è un interesse emergente nello sviluppo di strategie curative sicure e convenienti che eliminerebbero la necessità di una terapia permanente. Tuttavia, fino ad oggi solo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) ha mostrato risultati nella diminuzione dei serbatoi di HIV-1.

Il Consorzio IciStem (www.icistem.org) ha riunito la coorte osservativa più ampia ed esaustiva per lo studio delle dinamiche del serbatoio dell'HIV in individui allo-HSCT HIV + con gravi neoplasie ematologiche in tutto il mondo. All'interno della coorte, solo gli individui trapiantati con un donatore con la mutazione CCR5A32 hanno mostrato segni di remissione dell'HIV. D'altro canto, gli anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb) hanno mostrato il potenziale per controllare l'infezione da HIV. Questo studio intende valutare se l'allo-HSCT combinato con l'applicazione aggiuntiva di bNAb è efficace per controllare la replicazione dell'HIV.

Descrizione dettagliata:

L'implementazione di una terapia antiretrovirale di combinazione altamente efficace, conveniente e ben tollerata (cART) per l'infezione da HIV-1 ha sostanzialmente ridotto la morbilità e la mortalità correlate all'AIDS. Tuttavia, la cART non elimina l'HIV-1 che persiste come infezione latente nei serbatoi cellulari, comprese le cellule T CD4+ della memoria a riposo, portando a uno stato di attivazione immunitaria sottostante e alla successiva senescenza immunitaria. Da notare che la viremia da HIV riprende rapidamente se la terapia antiretrovirale viene interrotta. Di conseguenza, le persone con infezione da HIV devono impegnarsi in terapie costose e per tutta la vita e devono affrontare i problemi associati all'infezione cronica e alla cART ininterrotta, compreso il monitoraggio clinico e di laboratorio continuo, la tossicità dei farmaci e l'attivazione/infiammazione immunitaria cronica. Pertanto, vi è un interesse emergente nello sviluppo di strategie curative sicure e convenienti che eliminerebbero la necessità di una terapia permanente migliorando la salute dei soggetti infetti e riducendo il rischio di trasmissione virale a individui non infetti. Finora, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) è l'unico intervento fino ad oggi che riduce sistematicamente i serbatoi di HIV-1 a livelli non rilevabili indipendentemente dallo stato del donatore CCR5Δ32.

IciStem è un progetto osservazionale prospettico per studiare i casi di allo-HSCT in individui con infezione da HIV-1 e la loro presunta remissione. Negli ultimi anni il Consorzio IciStem (www.icistem.org) ha riunito la coorte osservativa più ampia ed esaustiva per lo studio delle dinamiche del serbatoio dell'HIV in individui allo-HSCT HIV + con gravi neoplasie ematologiche in tutto il mondo. 39 individui sono già stati trapiantati e seguiti nella coorte IciStem e successivi serbatoi di HIV non rilevabili nel sangue e nei tessuti sono stati descritti in quelli con chimerismo al 100% mentre erano ancora in trattamento antiretrovirale (ART).

L'analisi dettagliata dei casi allo-HSCT CCR5wt all'interno della coorte IciStem ha fornito approfondimenti su fattori aggiuntivi come il regime di condizionamento, l'irradiazione corporea totale, la malattia del trapianto contro l'ospite e il tropismo virale che contribuiscono all'eradicazione del serbatoio virale potenzialmente infettivo oltre alla mancanza di un recettore funzionale CCR5. Allo-HSCT ha dimostrato un profondo effetto sul serbatoio dell'HIV. Finora, solo i partecipanti con mutazione omozigote CCR5Δ32 hanno mostrato segni di remissione dell'HIV, mentre i partecipanti senza la mutazione CCR5Δ32 hanno avuto un rimbalzo ritardato durante l'ATI. I bNAbs hanno mostrato il potenziale per controllare l'infezione da HIV. Di conseguenza, la combinazione di allo-HSCT con questi anticorpi è uno degli obiettivi dello studio mediante il quale si potrebbero ottenere nuovi casi di remissione dell'HIV in questo contesto.

Negli ultimi 48 mesi IciStem ha generato una coorte osservazionale prospettica di 39 casi di allo-HSCT in partecipanti HIV positivi con gravi neoplasie ematologiche in 21 centri clinici in 9 paesi (Europa e Canada). Quei 39 casi (dai 45 registrati) sono stati seguiti con raccolta continua di campioni e analisi virologica e immunologica all'avanguardia ad alta risoluzione. Di seguito è riportato un riepilogo degli studi preliminari e dei risultati

1. Nove trapianti hanno coinvolto donatori CCR5Δ32/Δ32 e 18 hanno coinvolto donatori CCR5wt.
2. Il follow-up medio post-HSCT è di 1656 giorni, con 18 partecipanti vivi nel follow-up attivo (4 trapiantati con donatore CCRΔ32/Δ32); 13 partecipanti IciStem hanno rispettivamente oltre il 2° anno post-HSCT. Di questi, 8 sono fuori dalla soppressione immunitaria e con serbatoi latenti di HIV minimi e non rilevabili.
3. Cinque partecipanti della IciStem Cohort sono attualmente idonei per entrare nel primo approccio ITATI all'interno del nucleo IciStem. Quei 5 partecipanti non hanno un serbatoio di HIV competente per la replicazione rilevabile in presenza di cART e sono stati seguiti per il tempo più lungo.

L'intervento terapeutico per questi partecipanti sarà un'interruzione del trattamento analitico con l'applicazione aggiuntiva di anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAbs) che recentemente sono stati descritti come sicuri ed efficaci per controllare la replicazione dell'HIV nei partecipanti infetti. Il razionale per l'applicazione di questi bNAb durante l'interruzione del trattamento dei partecipanti a IciStem:

• Per aiutare a prevenire il rimbalzo virale in assenza di cART, grazie alla loro comprovata capacità di sopprimere in modo potente e duraturo ogni possibile replicazione residua dell'HIV
• Per eliminare rapidamente un virus che produce cellule tramite meccanismi come ADCC (citotossicità cellulare dipendente da anticorpi)
• Per facilitare lo sviluppo di un'ampia risposta CTL (Cytotoxic T lymphocytes) sufficiente a mantenere la remissione, come dimostrato negli studi sui macachi/SHIV (Nishimura, 2017)
• Proteggere gli individui da un presunto rimbalzo virale con un sistema sicuro, poiché l'applicazione di bNAbs ha pochi effetti collaterali e raramente causa eventi avversi
• Per ottenere un targeting e un'inibizione altamente specifici dell'HIV per evitare una massiccia attivazione generale del sistema immunitario da parte degli astanti che in effetti potrebbe portare a una maggiore possibilità di reinfezione da HIV delle cellule T CD4+ attivate.

Nonostante la cART abbia sostanzialmente ridotto la morbilità e la mortalità correlate all'HIV, i serbatoi dell'HIV sono ancora presenti e rappresentano attualmente una preoccupazione chiave per la remissione dell'HIV. Questo fatto ha provocato una cronicità dell'infezione da HIV, portando a disturbi emotivi e oneri psicologici associati a questa perpetuazione della malattia nella vita quotidiana. Nell'ambito degli studi sull'eradicazione dell'HIV, l'interruzione analitica della terapia antiretrovirale è un requisito per indagare sulla remissione, sul controllo e sul potenziale rimbalzo virale dell'HIV. Tuttavia, l'interruzione della cART è legata a problemi psicologici che dovrebbero essere considerati nell'ambito degli studi sulla cura dell'HIV:

1. L'interruzione della cART può portare a danni clinici variabili. Tali danni possono indurre preoccupazione e disagio psicologico, che possono non solo peggiorare la qualità della vita, ma anche causare un'instabilità dello stato emotivo. Allo stesso tempo, quella rottura del sistema emotivo può influenzare lo stato clinico. Anche quando le conseguenze cliniche non sono manifestate o percepite, possono sorgere convinzioni su risultati sanitari sfavorevoli e disperazione per la remissione dell'HIV.
2. L'interruzione della cART può aumentare il rischio di infettare altre persone. Coloro che interrompono la cART potrebbero quindi non essere disposti a mettere a rischio i propri partner sessuali. Anche dopo aver deciso di partecipare e di interrompere la cART, possono sviluppare preoccupazioni e timori di infettare gli altri.
3. Questo tipo di processo di remissione dell'HIV comprende un gruppo di persone molto specifico. Persone che hanno sofferto di una complicazione medica ematologica indicativa per il trapianto di cellule staminali e sono sopravvissute a questo grave problema di salute.

Questo fatto indica già uno stato emotivo impattato (senza nemmeno considerare l'ITATI). Inoltre, in particolare nel presente studio, verranno applicate ulteriori strategie mediche. Tali interventi saranno nuovi per i partecipanti (ad es. Terapia immunitaria) e richiederanno più appuntamenti medici aggiuntivi. Queste caratteristiche aggiungono complessità alla gestione psicologica durante la partecipazione allo studio.

Per tutti i motivi presentati, la predisposizione psicologica dei partecipanti all'ITATI e la partecipazione allo studio e lo stato emotivo saranno attentamente monitorati durante tutto il processo. Questo sarà gestito a 2 livelli: in primo luogo mediante una valutazione continua dello stato emotivo e in secondo luogo offrendo supporto emotivo quando necessario, in particolare considerando la cessazione della cART e l'inizio della terapia immunitaria.