Unterbrechung der Immuntherapie und der analytischen Behandlung bei HIV+-Teilnehmern, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben (ITATI)

Die Verfügbarkeit einer antiretroviralen Therapie (cART) für eine HIV-1-Infektion hat zu einer Verringerung der Morbidität bei Patienten mit chronischer HIV-Infektion geführt. cART eliminiert jedoch nicht HIV-1, das als latente Infektion in Zellreservoirs verbleibt. Normalerweise kehrt die HIV-Virämie schnell zurück, wenn die antiretrovirale Therapie unterbrochen wird. Folglich müssen sich HIV-infizierte Personen zu teuren, lebenslangen Therapien verpflichten und Probleme im Zusammenhang mit chronischen Infektionen und ununterbrochener cART angehen, einschließlich kontinuierlicher klinischer und Laborüberwachung, Arzneimitteltoxizität und chronischer Immunaktivierung/-entzündung.

Derzeit besteht ein wachsendes Interesse an der Entwicklung sicherer und erschwinglicher Heilstrategien, die eine lebenslange Therapie überflüssig machen würden. Bisher hat jedoch nur die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) Ergebnisse zur Verringerung der HIV-1-Reservoirs gezeigt.

Das IciStem-Konsortium (www.icistem.org) hat die größte und umfassendste Beobachtungskohorte für die Untersuchung der HIV-Reservoirdynamik bei allo-HSCT-HIV-positiven Personen mit schweren hämatologischen Malignomen weltweit zusammengestellt. Innerhalb der Kohorte zeigten nur Personen, denen ein Spender mit der CCR5A32-Mutation transplantiert wurde, Anzeichen einer HIV-Remission. Andererseits haben breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) gezeigt, dass sie das Potenzial haben, eine HIV-Infektion zu kontrollieren. In dieser Studie soll untersucht werden, ob die allo-HSCT in Kombination mit der zusätzlichen Anwendung von bNAbs wirksam ist, um die HIV-Replikation zu kontrollieren.

Detaillierte Beschreibung:

Die Einführung einer hochwirksamen, bequemen und gut verträglichen antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) bei HIV-1-Infektionen hat die AIDS-bedingte Morbidität und Mortalität erheblich reduziert. cART eliminiert jedoch nicht HIV-1, das als latente Infektion in Zellreservoirs, einschließlich ruhender CD4+-T-Gedächtniszellen, bestehen bleibt, was zu einem zugrunde liegenden erhöhten Zustand der Immunaktivierung und anschließender Immunseneszenz führt. Bemerkenswert ist, dass die HIV-Virämie schnell wieder ansteigt, wenn die antiretrovirale Therapie unterbrochen wird. Folglich müssen sich HIV-infizierte Personen zu teuren, lebenslangen Therapien verpflichten und Probleme im Zusammenhang mit chronischen Infektionen und ununterbrochener cART angehen, einschließlich kontinuierlicher klinischer und Laborüberwachung, Arzneimitteltoxizität und chronischer Immunaktivierung/-entzündung. Daher besteht ein wachsendes Interesse an der Entwicklung sicherer und erschwinglicher Heilstrategien, die die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie überflüssig machen und gleichzeitig die Gesundheit infizierter Personen verbessern und das Risiko einer Virusübertragung auf nicht infizierte Personen verringern würden. Bisher ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) die einzige Intervention, die die HIV-1-Reservoirs unabhängig vom CCR5Δ32-Spenderstatus systematisch auf nicht nachweisbare Werte reduziert.

IciStem ist ein prospektives Beobachtungsprojekt zur Untersuchung von Fällen von allo-HSCT bei HIV-1-infizierten Personen und ihrer mutmaßlichen Remission. In den letzten Jahren hat das IciStem-Konsortium (www.icistem.org) hat die größte und umfassendste Beobachtungskohorte für die Untersuchung der HIV-Reservoirdynamik bei allo-HSCT-HIV-positiven Personen mit schweren hämatologischen Malignomen weltweit zusammengestellt. In der IciStem-Kohorte wurden bereits 39 Personen transplantiert und weiterverfolgt. Anschließend wurden nicht nachweisbare HIV-Reservoirs in Blut und Gewebe bei Patienten mit 100 % Chimärismus während der antiretroviralen Behandlung (ART) beschrieben.

Eine detaillierte Analyse von CCR5wt-Allo-HSCT-Fällen innerhalb der IciStem-Kohorte hat Einblicke in zusätzliche Faktoren wie Konditionierungsschema, Ganzkörperbestrahlung, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und Virustropismus geliefert, die zusätzlich zum Mangel zur Ausrottung des potenziell infektiösen Virusreservoirs beitragen eines funktionellen CCR5-Rezeptors. Allo-HSCT hat nachweislich eine tiefgreifende Wirkung auf das HIV-Reservoir. Bisher zeigten nur Teilnehmer mit homozygoter CCR5Δ32-Mutation Anzeichen einer HIV-Remission, während bei Teilnehmern ohne die CCR5Δ32-Mutation während der ATI eine verzögerte Erholung auftrat. bNAbs haben gezeigt, dass sie das Potenzial haben, eine HIV-Infektion zu kontrollieren. Folglich ist die Kombination von allo-HSCT mit diesen Antikörpern eines der Ziele der Studie, mit der neue Fälle von HIV-Remission in diesem Umfeld erreicht werden könnten.

In den letzten 48 Monaten hat IciStem eine prospektive Beobachtungskohorte von 39 Fällen von allo-HSCT bei HIV-positiven Teilnehmern mit schweren hämatologischen Malignomen an 21 klinischen Standorten in 9 Ländern (Europa und Kanada) generiert. Diese 39 Fälle (von den 45 registrierten) wurden durch kontinuierliche Probenentnahme und hochauflösende, hochmoderne virologische und immunologische Analysen weiterverfolgt. Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der Vorstudien und Erfolge

1. An neun Transplantationen waren CCR5Δ32/Δ32-Spender beteiligt, an 18 waren CCR5wt-Spender beteiligt.
2. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit nach der HSCT beträgt 1656 Tage, wobei 18 Teilnehmer in der aktiven Nachbeobachtung am Leben waren (4 davon wurden mit einem CCRΔ32/Δ32-Spender transplantiert); 13 IciStem-Teilnehmer haben jeweils das 2. Jahr nach der HSCT überschritten. Von diesen sind 8 nicht mehr immunsupprimiert und weisen minimale, nicht nachweisbare latente HIV-Reservoirs auf.
3. Fünf Teilnehmer aus der IciStem-Kohorte sind derzeit geeignet, am ersten ITATI-Ansatz innerhalb des IciStem-Kerns teilzunehmen. Diese 5 Teilnehmer haben bei Vorhandensein von cART kein nachweisbares replikationskompetentes HIV-Reservoir und wurden am längsten nachbeobachtet.

Die therapeutische Intervention für diese Teilnehmer wird eine analytische Behandlungsunterbrechung mit zusätzlicher Anwendung von breit neutralisierenden Antikörpern (bNAbs) sein, die kürzlich als sicher und wirksam zur Kontrolle der HIV-Replikation bei infizierten Teilnehmern beschrieben wurden. Der Grund für die Anwendung dieser bNAbs während der Behandlungsunterbrechung der IciStem-Teilnehmer:

• Sie tragen dazu bei, einen viralen Rückfall in Abwesenheit von cART zu verhindern, da sie nachweislich in der Lage sind, jede mögliche verbleibende HIV-Replikation wirksam und dauerhaft zu unterdrücken
• Zur schnellen Eliminierung eines zellproduzierenden Virus über Mechanismen wie ADCC (Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität)
• Um die Entwicklung einer breiten CTL-Reaktion (zytotoxische T-Lymphozyten) zu erleichtern, die ausreicht, um die Remission aufrechtzuerhalten, wie in Studien an Makaken/SHIV gezeigt (Nishimura, 2017)
• Um die Personen mit einem sicheren System vor einem mutmaßlichen Virusrückfall zu schützen, da die Anwendung von bNAbs nur wenige Nebenwirkungen hat und selten unerwünschte Ereignisse verursacht
• Ziel ist es, eine hochspezifische Bekämpfung und Hemmung von HIV zu erreichen, um eine massive allgemeine Aktivierung des Immunsystems durch Unbeteiligte zu vermeiden, die tatsächlich zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer HIV-Reinfektion aktivierter CD4+-T-Zellen führen könnte.

Obwohl cART die HIV-bedingte Morbidität und Mortalität erheblich reduziert hat, sind HIV-Reservoirs immer noch vorhanden und stellen derzeit ein Hauptproblem für die HIV-Remission dar. Diese Tatsache hat zu einer chronischen HIV-Infektion geführt, die zu emotionalen Störungen und psychischen Belastungen führt, die mit der Fortdauer der Krankheit im täglichen Leben einhergehen. Im Rahmen von HIV-Eradikationsstudien ist eine analytische Unterbrechung der antiretroviralen Therapie erforderlich, um die HIV-Remission, -Kontrolle und einen möglichen Virus-Rebound zu untersuchen. Das Absetzen von cART ist jedoch mit psychologischen Problemen verbunden, die im Rahmen von HIV-Heilungsversuchen berücksichtigt werden sollten:

1. Das Absetzen von cART kann zu unterschiedlichen klinischen Nachteilen führen. Diese Nachteile können Sorgen und psychische Belastungen hervorrufen, die nicht nur die Lebensqualität verschlechtern, sondern auch zu einer Instabilität des emotionalen Status führen können. Gleichzeitig kann dieser Zusammenbruch des emotionalen Systems Auswirkungen auf den klinischen Zustand haben. Auch wenn die klinischen Konsequenzen nicht sichtbar sind oder nicht wahrgenommen werden, kann es zu Überzeugungen über ungünstige gesundheitliche Folgen und zur Verzweiflung hinsichtlich einer HIV-Remission kommen.
2. Eine Unterbrechung von cART kann das Risiko erhöhen, andere Menschen anzustecken. Diejenigen, die cART absetzen, sind daher möglicherweise nicht bereit, ihre Sexualpartner einem Risiko auszusetzen. Selbst nach der Entscheidung, teilzunehmen und cART zu unterbrechen, entwickeln sie möglicherweise Sorgen und Befürchtungen, andere anzustecken.
3. Diese Art von HIV-Remissionsversuch umfasst ein ganz bestimmtes Personenkollektiv. Menschen, die an einer hämatologischen medizinischen Komplikation gelitten haben, die auf eine Stammzelltransplantation hindeutet, und die dieses schwere Gesundheitsproblem überlebt haben.

Diese Tatsache weist bereits auf einen beeinträchtigten emotionalen Status hin (ohne die ITATI überhaupt zu berücksichtigen). Darüber hinaus werden speziell in der aktuellen Studie zusätzliche medizinische Strategien angewendet. Diese Eingriffe werden für die Teilnehmer neu sein (z. B. Immuntherapie) und mehrere zusätzliche Arzttermine erfordern. Diese Merkmale erhöhen die Komplexität des psychologischen Managements während der Teilnahme an der Studie.

Aus allen dargelegten Gründen werden die psychologische Veranlagung der Teilnehmer zu ITATI und die Teilnahme an der Studie sowie der emotionale Status während der gesamten Studie sorgfältig überwacht. Dies wird auf zwei Ebenen gehandhabt: erstens durch eine kontinuierliche Beurteilung des emotionalen Status und zweitens durch die Bereitstellung emotionaler Unterstützung, wann immer dies erforderlich ist, insbesondere im Hinblick auf die Beendigung der cART und den Beginn der Immuntherapie.