Avbrudd i immunterapi og analytisk behandling hos HIV+-deltakere som mottok en allogen stamcelletransplantasjon (ITATI)

Tilgjengeligheten av antiretroviral terapi (cART) for HIV-1-infeksjon har ført til en reduksjon i sykelighet hos pasienter med kronisk HIV-infeksjon. Imidlertid eliminerer ikke cART HIV-1 som vedvarer som en latent infeksjon i cellulære reservoarer. Vanligvis går HIV-viremi raskt tilbake hvis antiretroviral behandling avbrytes. Følgelig må HIV-infiserte individer forplikte seg til dyre, livslange terapier og må takle problemer forbundet med kronisk infeksjon og uavbrutt cART, inkludert kontinuerlig klinisk og laboratorieovervåking, legemiddeltoksisitet og kronisk immunaktivering/betennelse.

For tiden er det en voksende interesse for å utvikle trygge og rimelige kurative strategier som vil eliminere behovet for livslang terapi. Til dags dato har imidlertid bare allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) vist resultater i å redusere HIV-1-reservoarene.

IciStem Consortium (www.icistem.org) har satt sammen den største og mest uttømmende observasjonskohorten for studiet av HIV-reservoardynamikk hos allo-HSCT HIV+-individer med alvorlige hematologiske maligniteter over hele verden. Innenfor kohorten har bare individer transplantert med en donor med thw CCR5A32-mutasjon vist tegn på HIV-remisjon. På den andre siden har bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs) vist potensialet til å kontrollere HIV-infeksjon. Denne studien har til hensikt å evaluere om allo-HSCT kombinert med tilleggsapplikasjonen av bNAbs er effektiv for å kontrollere HIV-replikasjon.

Detaljert beskrivelse:

Implementeringen av svært effektiv, praktisk og godt tolerert antiretroviral kombinasjonsterapi (cART) for HIV-1-infeksjon har betydelig redusert AIDS-relatert sykelighet og dødelighet. Imidlertid eliminerer ikke cART HIV-1 som vedvarer som en latent infeksjon i cellulære reservoarer, inkludert hvilende minne CD4+ T-celler, noe som fører til en underliggende forhøyet tilstand av immunaktivering og påfølgende immunforsvar. Det er verdt å merke seg at HIV-viremi raskt går tilbake hvis antiretroviral behandling avbrytes. Følgelig må HIV-infiserte individer forplikte seg til dyre, livslange terapier og må takle problemer forbundet med kronisk infeksjon og uavbrutt cART, inkludert kontinuerlig klinisk og laboratorieovervåking, legemiddeltoksisitet og kronisk immunaktivering/betennelse. Derfor er det en voksende interesse for å utvikle trygge og rimelige kurative strategier som vil eliminere behovet for livslang terapi samtidig som helsen til infiserte individer forbedres og risikoen for virusoverføring til uinfiserte individer reduseres. Så langt er allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) den eneste intervensjonen til dags dato som systematisk reduserer HIV-1-reservoarer til uoppdagelige nivåer uavhengig av CCR5Δ32-donorstatus.

IciStem er et prospektivt observasjonsprosjekt for å undersøke tilfeller av allo-HSCT hos HIV-1-infiserte individer og deres antatte remisjon. I løpet av de siste årene har IciStem Consortium (www.icistem.org) har satt sammen den største og mest uttømmende observasjonskohorten for studiet av HIV-reservoardynamikk hos allo-HSCT HIV+-individer med alvorlige hematologiske maligniteter over hele verden. 39 individer har allerede blitt transplantert og fulgt opp i IciStem-kohorten og påfølgende upåviselige HIV-reservoarer i blod og vev er beskrevet hos de med 100 % kimerisme mens de fortsatt er på antiretroviral behandling (ART).

Detaljert analyse av CCR5wt allo-HSCT-tilfeller i IciStem-kohorten har gitt innsikt i tilleggsfaktorer som kondisjoneringsregime, total kroppsbestråling, graft versus host sykdom og viral tropisme som bidrar til utryddelse av det potensielt smittsomme virale reservoaret i tillegg til mangelen av en funksjonell CCR5-reseptor. Allo-HSCT har vist en dyp effekt på HIV-reservoaret. Så langt har bare deltakere med homozygot CCR5Δ32-mutasjon vist tegn på HIV-remisjon, mens deltakere uten CCR5Δ32-mutasjonen hadde et forsinket tilbakeslag under ATI. bNAbs har vist potensialet til å kontrollere HIV-infeksjon. Følgelig er kombinasjonen av allo-HSCT med disse antistoffene et av målene for studien der nye tilfeller av HIV-remisjon kan oppnås i denne settingen.

I løpet av de siste 48 månedene har IciStem generert en prospektiv observasjonskohort på 39 tilfeller av allo-HSCT hos HIV-positive deltakere med alvorlige hematologiske maligniteter på 21 kliniske steder i 9 land (Europa og Canada). Disse 39 tilfellene (av de 45 registrerte) har blitt fulgt opp med kontinuerlig prøveinnsamling og høyoppløselig toppmoderne virologisk og immunologisk analyse. Et sammendrag av foreløpige studier og prestasjoner er oppført nedenfor

1. Ni transplantasjoner involverte CCR5Δ32/Δ32-givere, og 18 involverte CCR5wt-givere.
2. Gjennomsnittlig post-HSCT oppfølging er 1656 dager, med 18 deltakere i live i aktiv oppfølging (4 transplantert med CCRΔ32/Δ32 donor); 13 IciStem-deltakere er henholdsvis over 2. år etter HSCT. Av disse er 8 ute av immunsuppresjon og med minimale ikke-detekterbare HIV-latente reservoarer.
3. Fem deltakere fra IciStem-kohorten er for øyeblikket egnet til å delta i den første ITATI-tilnærmingen innenfor IciStem-kjernen. Disse 5 deltakerne har ikke noe påvisbart replikasjonskompetent HIV-reservoar i nærvær av cART og har blitt fulgt opp i lengst tid.

Den terapeutiske intervensjonen for disse deltakerne vil være et analytisk behandlingsavbrudd med tilleggsapplikasjon av bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs) som nylig har blitt beskrevet som trygge og effektive for å kontrollere HIV-replikasjon hos infiserte deltakere. Begrunnelsen for bruk av disse bNAbs under behandlingsavbruddet til IciStem-deltakerne:

• For å bidra til å forhindre viral rebound i fravær av cART, på grunn av deres påviste evne til å kraftig og varig undertrykke enhver mulig gjenværende HIV-replikasjon
• For raskt å eliminere et celleproduserende virus via mekanismer som ADCC (antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet)
• For å lette utviklingen av en bred CTL-respons (cytotoksiske T-lymfocytter) tilstrekkelig til å opprettholde remisjon, som vist i makaker/SHIV-studier (Nishimura, 2017)
• For å beskytte individene mot et antatt viralt tilbakeslag med et trygt system, da bNAbs-applikasjon har få bivirkninger og sjelden forårsaker uønskede hendelser
• For å oppnå en svært spesifikk målretting og hemming av HIV for å unngå massiv generell aktivering av tilskuere av immunsystemet som i realiteten kan føre til en høyere sjanse for HIV-reinfeksjon av aktiverte CD4+ T-celler.

Til tross for at cART har redusert HIV-relatert sykelighet og dødelighet betydelig, er HIV-reservoarer fortsatt tilstede og representerer for tiden en sentral bekymring for HIV-remisjon. Dette faktum har resultert i en kronisk HIV-infeksjon, noe som har ført til følelsesmessige forstyrrelser og psykologisk belastning forbundet med denne videreføringen av sykdommen i det daglige livet. I forbindelse med HIV-utryddelsesforsøk er analytisk avbrudd av antiretroviral terapi et krav for å undersøke HIV-remisjon, kontroll og potensiell viral rebound. Seponering av cART er imidlertid knyttet til psykologiske problemer som bør vurderes i forbindelse med HIV-kurstudier:

1. Å stoppe cART kan føre til varierende kliniske skader. Disse skadene kan forårsake bekymring og psykologisk nød, som ikke bare kan forverre livskvaliteten, men også forårsake ustabilitet i den emosjonelle statusen. Samtidig kan den nedbrytningen av det emosjonelle systemet påvirke den kliniske statusen. Selv når kliniske konsekvenser ikke er manifestert eller selvoppfattet, kan tro om ugunstige helserelaterte resultater og desperasjon etter HIV-remisjon oppstå.
2. Å avbryte cART kan øke risikoen for å infisere andre mennesker. De som avbryter cART er derfor kanskje ikke villige til å sette sine seksuelle partnere i fare. Selv etter å ha bestemt seg for å delta og å avbryte cART, kan de utvikle bekymringer og frykt for å infisere andre.
3. Denne typen HIV-remisjonsforsøk omfatter et veldig spesifikt kollektiv av mennesker. Personer som har lidd av en hematologisk medisinsk komplikasjon som indikerer stamcelletransplantasjon og har overlevd dette alvorlige helseproblemet.

Dette faktum indikerer allerede en påvirket emosjonell status (uten engang å vurdere ITATI). Dessuten, spesielt i den nåværende studien, vil ytterligere medisinske strategier bli brukt. Disse intervensjonene vil være nye for deltakerne (dvs. immunterapi) og vil kreve flere medisinske avtaler. Disse egenskapene tilfører kompleksitet til den psykologiske ledelsen under deltakelsen i studien.

Av alle de presenterte årsakene vil deltakernes psykologiske disposisjon for ITATI og deltakelsen i studien og den emosjonelle status overvåkes nøye gjennom hele forsøket. Dette vil bli administrert på 2 nivåer: først ved kontinuerlig vurdering av den emosjonelle statusen og for det andre ved å tilby emosjonell støtte når det er nødvendig, spesielt med tanke på opphør av cART og igangsetting av immunterapi.