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Vemurafenib、Cobimetinib 和 Atezolizumab 在高风险、可切除黑色素瘤中的组合或顺序 (NEO-TIM)

2026年6月16日 更新者：Fondazione Melanoma Onlus

“NEOadjuvant Plus Adjuvant Therapy with combination or sequence of vemurafenib, cobImetinib, and atezolizuMab in Patients with High-risk, Surgically Resecable BRAF Mutated and Wild-type Melanoma”

新辅助加辅助治疗联合或顺序给予靶向治疗和免疫治疗可能具有抗肿瘤活性，并可能降低高危可切除黑色素瘤（III B / C / D 期和寡转移性 IV 期）患者的复发风险。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

黑色素瘤代表着相当大的健康负担和肿瘤学中一个持续未满足需求的领域。 尽管黑色素瘤仅占诊断出的皮肤癌的 1%，但它却是大多数皮肤癌相关死亡的原因。 直到最近，晚期黑色素瘤患者的有效治疗选择仍然有限。 从历史上看，据报道对常规化学疗法和免疫调节疗法（白介素-2 或干扰素-γ）的反应率约为 5-19%。

辅助免疫检查点阻断 (ICB) 和靶向治疗可改善高危可切除黑色素瘤患者的预后。 最近已经证明，新辅助治疗和辅助靶向治疗（达拉非尼和曲美替尼）与高病理完全缓解率 (pCR) 相关，并且比单独手术改善了结果。 然而，尽管临床前研究表明，与在辅助治疗中给予的相同治疗相比，ICB 的新辅助治疗与改善的生存率和增强的抗肿瘤免疫反应相关，但在新辅助治疗中尚未对 ICB 治疗进行充分研究。

新辅助试验的优势是在全身治疗前后可获得血液和肿瘤组织样本，以便在循环和肿瘤微环境中进行新的机制和生物标志物研究。

靶向（达拉非尼/曲美替尼组合）或免疫治疗药物（纳武单抗单独或纳武单抗/易普利姆玛组合）和组合的前瞻性新辅助临床试验现在正在高风险黑色素瘤患者亚组中进行，总体上有希望的初步结果表明病理完全反应率高（ pCR，30-50%）和 pCR 与无复发生存率之间呈正相关的早期数据。 根据迄今为止的可用结果，我们的目标是进行一项随机、非比较性 II 期试验，以确定联合或顺序给予新辅助加辅助靶标和免疫治疗在高风险手术可切除黑色素瘤患者中的作用。这种方法具有确定新辅助治疗是否具有抗肿瘤活性以及是否降低手术后复发风险的潜力。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

95

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Genova、意大利、16132
        • IRCCS San Martino - IST
    • Firenze
      • Bagno a Ripoli、Firenze、意大利、50012
        • Ospedale S.M. Annunziata - Azienda USL Toscana Centro
    • Forlì-Cesena
      • Meldola、Forlì-Cesena、意大利、47014
        • IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
    • Milano
      • Milan、Milano、意大利、20133
        • Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
    • Naples
      • Naples、Naples、意大利、80131
        • Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
    • Padova
      • Padova、Padova、意大利、35128
        • Istituto Oncologico Veneto

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18岁的任何性别的患者；
  2. 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制；
  3. 患者必须患有经组织学或细胞学证实的 IIIB/C/D 期或寡转移性 IV1 期可切除黑色素瘤。 可切除性的定义可由患者的肿瘤外科医师确定，并通过黑色素瘤内科和肿瘤外科工作人员参加的多学科肿瘤会议的讨论进行验证。 可切除的肿瘤被定义为没有明显的血管、神经或骨受累。 只有可以安全地实现无肿瘤边缘的完全手术切除的病例才被定义为可切除的；
  4. 所有患者必须具有已知的 BRAF V600E/K 突变状态；
  5. 患者的身体状况必须足以接受由肿瘤外科团队确定的手术；
  6. 患者必须患有由 RECIST 1.1 定义的可测量疾病；
  7. ECOG 体能状态 0-1； *
  8. 患者必须具有器官和骨髓功能
  9. 不存在任何可能影响遵守研究方案和安排随访的心理、熟悉或社会状况；
  10. 有生育能力的女性受试者在基线时的妊娠试验结果必须为阴性，并且必须在整个研究持续时间加上 23 周（即 30 天加上实验药物经历五个半衰期所需的时间）内采用可靠的避孕方法最后一剂实验药物； *
  11. 与有生育能力的女性发生性关系的男性必须在整个研究持续时间加上 31 周（即 80 天加上实验药物经历五个半衰期所需的时间）最后一次实验药物给药后。

排除标准：

  1. 目前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法）或研究性抗癌药物； *
  2. 既往恶性肿瘤，但以下情况除外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、甲状腺癌（间变性除外）或患者已无病 2 年的任何癌症；
  3. 最近 3 周内进行过任何大手术；
  4. 怀孕和/或母乳喂养或有生育能力且未采用可靠的节育方法；*
  5. 不愿意或不能遵循协议中要求的程序； *
  6. 不受控制的糖尿病、高血压或其他可能干扰毒性评估的医疗状况；*
  7. 当前使用治疗水平的抗凝剂（华法林、肝素、直接凝血酶抑制剂）*
  8. 有不受控制的心血管或间质性肺病史和视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变证据或风险的患者；
  9. 患有需要在治疗后 14 天内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者； *
  10. 既往 BRAF 或 MEK 定向治疗；先前接受过干扰素的患者符合条件；
  11. 视网膜病史或任何眼科检查发现被认为是神经感觉性视网膜脱离/中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素；
  12. 存在以下任何 RVO 危险因素： a) 眼压≥ 21mmHg 的不受控制的青光眼； b) 血清胆固醇≥2级； c) 高甘油三酯血症≥2级； d) 高血糖（空腹）≥2级；
  13. 校正 QT 间期 > 450 毫秒至基线，有先天性长 QT 综合征史；
  14. 不受控制的医疗状况，其中包括内分泌失调（如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和糖尿病）；
  15. 其他严重的医学或精神疾病（如抑郁症）或实验室检查异常可能会增加与参与研究或使用 Vemurafenib、Atezolizumab 和 Cobimetinib 的假设相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，这在研究人员的判断中研究者可以使患者不符合研究条件；
  16. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、间质性肺病、与以下疾病相关的严重慢性胃肠道疾病腹泻或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力；
  17. 活动性原发性免疫缺陷病史；
  18. 在首次注射 IMP 前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IMP 期间和最后一剂 IMP 后 30 天内不应接种活疫苗； *
  19. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体治疗；
  20. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或过敏；
  21. HBV sAg或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）阳性提示急性或慢性感染；
  22. 已知的 HIV 检测阳性史或已知的 AIDS；
  23. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：臂甲

A 臂 BRAF 突变患者。 在 6 周内 (1) + (2)：

  1. 维莫非尼 960 mg bid 口服从第 1 周到第 6 周。
  2. Cobimetinib 60 mg qd 口服从第 1 周到第 3 周以及第 5 周到第 6 周。 第四周休息。

手术后和第二个筛选期（最多六周）：Atezolizumab 1200 mg IV，持续 52 周
药品：Cobimetinib 20 MG口服片剂
Cobimetinib 60 mg qd p.o.从第 1 周到第 3 周和第 5 周到第 6 周。 第 4 周休息。
其他名称：
  • 科泰利克
药品：Vemurafenib 240 毫克口服胶囊
960（A 组）/720（B 组）mg bid p.o.从第 1 周到第 6 周。
其他名称：
  • 泽尔博拉夫
药品：20 毫升注射液中的 Atezolizumab 1200 MG
B 组和 C 组 840 mg IV 2 个周期。 所有手臂手术后 1200 mg IV 持续 52 周
其他名称：
  • 技术中心
实验性的：臂B

B 臂 BRAF 突变患者。 在 6 周内 (1) + (2) + (3)：

  1. 维莫非尼 720 mg bid，口服从第 1 周到第 6 周。
  2. Cobimetinib 60 mg qd 口服从第 1 周到第 3 周以及从第 5 周到第 6 周。 第四周休息。
  3. Atezolizumab 840 mg IV，2 个周期（第 4 周第 1 天和第 7 周第 1 天）。

手术后和第二个筛选期（最多六周）：Atezolizumab 1200 mg IV，持续 52 周
药品：Cobimetinib 20 MG口服片剂
Cobimetinib 60 mg qd p.o.从第 1 周到第 3 周和第 5 周到第 6 周。 第 4 周休息。
其他名称：
  • 科泰利克
药品：Vemurafenib 240 毫克口服胶囊
960（A 组）/720（B 组）mg bid p.o.从第 1 周到第 6 周。
其他名称：
  • 泽尔博拉夫
药品：20 毫升注射液中的 Atezolizumab 1200 MG
B 组和 C 组 840 mg IV 2 个周期。 所有手臂手术后 1200 mg IV 持续 52 周
其他名称：
  • 技术中心
实验性的：ARM C

C 组 BRAF WT 患者。 在六周的时间内 (1) + (2)：

  1. Cobimetinib 60 mg qd 口服从第 1 周到第 3 周以及从第 5 周到第 6 周，
  2. Atezolizumab 840 mg IV，持续 2 个周期（第 1 周第 1 天和第 4 周第 1 天）。

手术后和第二个筛选期（最多六周）：Atezolizumab 1200 mg IV，持续 52 周
药品：Cobimetinib 20 MG口服片剂
Cobimetinib 60 mg qd p.o.从第 1 周到第 3 周和第 5 周到第 6 周。 第 4 周休息。
其他名称：
  • 科泰利克
药品：20 毫升注射液中的 Atezolizumab 1200 MG
B 组和 C 组 840 mg IV 2 个周期。 所有手臂手术后 1200 mg IV 持续 52 周
其他名称：
  • 技术中心

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
病理完全缓解 (pCR) 率（集中/独立确定）
大体时间：手术时（从第 8 周到第 9 周）
定义为在手术过程中取出的组织样本中没有所有癌症迹象
手术时（从第 8 周到第 9 周）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无复发生存 (RFS)
大体时间：在 2 年、3 年和研究结束时
定义为从随机化到复发事件或最后一次随访的时间
在 2 年、3 年和研究结束时
总生存期（OS）
大体时间：从随机化日期到首次记录到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 5 年
定义为从随机分组日期到因任何原因死亡日期的时间
从随机化日期到首次记录到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 5 年
pORR
大体时间：新辅助治疗后手术时（从第 8 周到第 9 周）和疾病复发时长达 5 年
定义为病理完全缓解 (pCR)、接近病理完全缓解 (pCR) 和病理部分缓解 (pPR) 的总和。
新辅助治疗后手术时（从第 8 周到第 9 周）和疾病复发时长达 5 年
安全 - 不良事件
大体时间：在试验期间持续接受治疗或在最后一次研究治疗后 30 天内
所有 AE、3 至 4 级 AE、严重不良事件 (SAE)、死亡、特殊关注的 AE (AESI) 以及导致治疗中断或退出研究的 AE
在试验期间持续接受治疗或在最后一次研究治疗后 30 天内
分子和免疫表型变化
大体时间：在基线、手术前、辅助治疗期间每 12 周一次以及疾病复发时长达 5 年
免疫评分、循环细胞因子和趋化因子分析、代谢组学分析、肿瘤突变负荷、骨髓来源的抑制细胞、免疫细胞亚型表达和淋巴细胞活化、蛋白质水平的额外分析（即 CCR5)、DNA 突变和/或 mRNA 分析
在基线、手术前、辅助治疗期间每 12 周一次以及疾病复发时长达 5 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione Melanoma Onlus

合作者

Clinical Research Technology S.r.l.

调查人员

  • 学习椅：Paolo Ascierto、Fondazione Melanoma Onlus

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年12月3日

初级完成 (实际的)

2023年12月15日

研究完成 (估计的)

2027年6月1日

研究注册日期

首次提交

2021年1月18日

首先提交符合 QC 标准的

2021年1月21日

首次发布 (实际的)

2021年1月25日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年6月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年6月16日

最后验证

2026年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NEO-TIM

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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