Combinación o secuencia de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab en melanoma resecable de alto riesgo (NEO-TIM)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de cualquier sexo con edad ≥18 años;
2. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento;
3. Los pacientes deben tener melanoma resecable en estadio IIIB/C/D confirmado histológica o citológicamente o en estadio IV1 oligometastásico. La definición de resecabilidad puede ser determinada por el oncólogo quirúrgico del paciente y verificada a través de una discusión en la Conferencia multidisciplinaria sobre tumores a la que asiste el personal de oncología médica y quirúrgica del melanoma. Los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen afectación vascular, neural u ósea significativa. Solo los casos en los que se puede lograr con seguridad una resección quirúrgica completa con márgenes libres de tumor se definen como resecables;
4. Todos los pacientes deben tener un estado de mutación BRAF V600E/K conocido;
5. Los pacientes deben estar lo suficientemente aptos desde el punto de vista médico para someterse a una cirugía según lo determine el equipo de oncología quirúrgica;
6. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por RECIST 1.1;
7. Estado funcional ECOG 0-1; *
8. Los pacientes deben tener función de órganos y médula.
9. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar o social que pueda afectar el cumplimiento del protocolo de estudio y seguimiento del horario;
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo al inicio del estudio y deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 23 semanas (es decir, 30 días más el tiempo requerido para que los medicamentos experimentales experimenten cinco vidas medias) después del última dosis de fármacos experimentales; *
11. Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 31 semanas (es decir, 80 días más el tiempo requerido para que los medicamentos experimentales experimenten cinco vidas medias) después de la última dosis de medicamentos experimentales.

Criterio de exclusión:

1. Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación; *
2. Neoplasia maligna previa, excepto por lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides (excepto anaplásico) o cualquier cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 2 años;
3. Cualquier cirugía mayor en las últimas 3 semanas;
4. Embarazo y/o lactancia o en edad fértil y no practicar un método anticonceptivo confiable;*
5. falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo; *
6. Diabetes no controlada, hipertensión u otras condiciones médicas que puedan interferir con la evaluación de toxicidad;*
7. Uso actual de anticoagulantes (warfarina, heparina, inhibidores directos de la trombina) a niveles terapéuticos*
8. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o cardiovascular no controlada y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central;
9. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de tratamiento; *
10. Terapia previa dirigida por BRAF o MEK; los pacientes que han recibido interferón anteriormente son elegibles;
11. Antecedentes de retinopatía o cualquier hallazgo en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular;
12. Presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR: a) Glaucoma no controlado con presiones intraoculares ≥ 21 mmHg; b) Colesterol sérico ≥ Grado 2; c) Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2; d) Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2;
13. Intervalo QT correcto > 450 mseg al valor inicial, antecedentes de síndrome de QT largo congénito;
14. Condición médica no controlada entre las que se encuentran los trastornos endocrinos (como hipotiroidismo, hipertiroidismo y diabetes mellitus);
15. Otras afecciones médicas o psiquiátricas graves (como depresión) o anomalías en las pruebas de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la asunción de Vemurafenib, Atezolizumab y Cobimetinib o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio, que a juicio del El investigador puede hacer que el paciente no sea elegible para el estudio;
16. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito;
17. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa;
18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IMP. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IMP y hasta 30 días después de la última dosis de IMP; *
19. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4;
20. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio;
21. Prueba positiva para VHB sAg o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC) que indica infección aguda o crónica;
22. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o SIDA conocido;
23. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.