Kombinasjon eller sekvens av Vemurafenib, Cobimetinib og Atezolizumab ved høyrisiko, resektabelt melanom (NEO-TIM)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter av begge kjønn i alderen ≥18 år;
2. Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet;
3. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIB/C/D eller oligometastatisk stadium IV1 resektabelt melanom. Definisjonen av resektabilitet kan bestemmes av pasientens kirurgiske onkolog og verifiseres via diskusjon på Multidisiplinary Tumor Conference deltatt av melanommedisinsk og kirurgisk onkologisk personale. Resekterbare svulster er definert som å ha ingen signifikant vaskulær, nevrale eller benete involvering. Kun tilfeller der en fullstendig kirurgisk reseksjon med svulstfrie marginer trygt kan oppnås, er definert som resektabel;
4. Alle pasienter må ha en BRAF V600E/K mutasjonsstatus kjent;
5. Pasienter må være medisinsk skikket nok til å gjennomgå kirurgi som bestemt av det kirurgiske onkologiske teamet;
6. Pasienter må ha målbar sykdom, definert av RECIST 1.1;
7. ECOG ytelsesstatus 0-1; *
8. Pasienter skal ha organ- og margfunksjon
9. Fravær av noen psykologisk, kjent eller sosial tilstand som kan påvirke overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen;
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha et negativt graviditetstestresultat ved baseline og må praktisere en pålitelig prevensjonsmetode for hele studiens varighet pluss 23 uker (dvs. 30 dager pluss tiden som kreves for at eksperimentelle legemidler skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose eksperimentelle legemidler; *
11. Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må praktisere en pålitelig prevensjonsmetode for hele studiens varighet pluss 31 uker (dvs. 80 dager pluss tiden som kreves for at eksperimentelle legemidler skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med eksperimentelle legemidler.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller undersøkelsesmedisin mot kreft; *
2. Tidligere malignitet bortsett fra følgende: tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalcelle eller plateepitel, in-situ livmorhalskreft, kreft i skjoldbruskkjertelen (unntatt anaplastisk) eller enhver kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i 2 år;
3. Enhver større operasjon i løpet av de siste 3 ukene;
4. Graviditet og/eller amming eller i fertil alder og ikke praktisere en pålitelig prevensjonsmetode;*
5. Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen; *
6. Ukontrollert diabetes, hypertensjon eller andre medisinske tilstander som kan forstyrre vurderingen av toksisitet;*
7. Nåværende bruk av antikoagulantia (warfarin, heparin, direkte trombinhemmere) på terapeutiske nivåer*
8. Pasienter med en historie med ukontrollert kardiovaskulær eller interstitiell lungesykdom og tegn på eller risiko for retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati;
9. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter behandling; *
10. Tidligere BRAF- eller MEK-rettet terapi; pasienter som tidligere har fått interferon er kvalifisert;
11. Anamnese med retinopati eller ethvert funn ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makulær degenerasjon;
12. Tilstedeværelse av noen av følgende risikofaktorer for RVO: a) Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk ≥ 21 mmHg; b) Serumkolesterol ≥Grade 2; c) Hypertriglyseridemi ≥ grad 2; d) Hyperglykemi (fastende) ≥grad 2;
13. Korrekt QT-intervall > 450 msek til baseline, historie med medfødt lang QT-syndrom;
14. Ukontrollert medisinsk tilstand, blant annet endokrine lidelser (som hypotyreose, hypertyreose og diabetes mellitus);
15. Andre alvorlige medisinske eller psykiatriske tilstander (som depresjon) eller abnormiteter ved laboratorietester som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller antakelsen om Vemurafenib, Atezolizumab og Cobimetinib eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, som etter vurdering av studien. Utforsker kan gjøre pasienten ikke kvalifisert for studien;
16. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinal tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke;
17. Anamnese med aktiv primær immunsvikt;
18. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose IMP. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IMP og opptil 30 dager etter siste dose IMP; *
19. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoff;
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer;
21. Positiv test for HBV sAg eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon;
22. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent AIDS;
23. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.