Combinazione o sequenza di Vemurafenib, Cobimetinib e Atezolizumab nel melanoma resecabile ad alto rischio (NEO-TIM)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di entrambi i sessi di età ≥18 anni;
2. In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso;
3. I pazienti devono avere un melanoma resecabile in stadio IIIB/C/D confermato istologicamente o citologicamente o stadio IV1 oligometastatico. La definizione di resecabilità può essere determinata dall'oncologo chirurgico del paziente e verificata tramite discussione alla conferenza multidisciplinare sui tumori a cui partecipa il personale oncologico medico e chirurgico del melanoma. I tumori resecabili sono definiti come privi di coinvolgimento vascolare, neurale o osseo significativo. Sono definiti resecabili solo i casi in cui è possibile ottenere con sicurezza una resezione chirurgica completa con margini liberi da tumore;
4. Tutti i pazienti devono avere uno stato di mutazione BRAF V600E/K noto;
5. I pazienti devono essere sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a intervento chirurgico come determinato dal team di oncologia chirurgica;
6. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita da RECIST 1.1;
7. stato delle prestazioni ECOG 0-1; *
8. I pazienti devono avere organi e funzioni midollari
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare o sociale che possa influire sul rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up;
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza al basale e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per la durata totale dello studio più 23 settimane (ovvero 30 giorni più il tempo necessario affinché i farmaci sperimentali subiscano cinque emivite) dopo la ultima dose di farmaci sperimentali; *
11. Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per la durata totale dello studio più 31 settimane (vale a dire 80 giorni più il tempo necessario affinché i farmaci sperimentali subiscano cinque emivite) dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.

Criteri di esclusione:

1. Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaci antitumorali sperimentali; *
2. Tumore maligno precedente ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro della tiroide (eccetto anaplastico) o qualsiasi cancro da cui il paziente è libero da malattia da 2 anni;
3. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane;
4. Gravidanza e/o allattamento o in età fertile e assenza di un metodo affidabile di controllo delle nascite;*
5. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo; *
6. Diabete non controllato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità;*
7. Uso corrente di anticoagulanti (warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina) a livelli terapeutici*
8. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o cardiovascolare incontrollata e evidenza o rischio di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale;
9. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento; *
10. Precedente terapia diretta BRAF o MEK; sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza interferone;
11. Anamnesi di retinopatia o qualsiasi riscontro all'esame oftalmologico considerato un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare;
12. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio per RVO: a) glaucoma non controllato con pressioni intraoculari ≥ 21 mmHg; b) Colesterolo sierico ≥Grado 2; c) Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2; d) Iperglicemia (a digiuno) ≥Grado 2;
13. Intervallo QT corretto > 450 msec rispetto al basale, anamnesi di sindrome congenita del QT lungo;
14. Condizione medica incontrollata tra cui disturbi endocrini (come ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito);
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche (come la depressione) o anomalie dei test di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o all'assunzione di Vemurafenib, Atezolizumab e Cobimetinib o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, che a giudizio del L'investigatore può rendere il paziente non idoneo per lo studio;
16. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto;
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva;
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP; *
19. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4;
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio;
21. Test positivo per HBV sAg o acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica;
22. Storia nota di test positivi per HIV o AIDS noto;
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.