Комбинация или последовательность вемурафениба, кобиметиниба и атезолизумаба при операбельной меланоме высокого риска (NEO-TIM)

Критерии включения:

1. Пациенты любого пола в возрасте ≥18 лет;
2. Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия;
3. У пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная операбельная меланома стадии IIIB/C/D или олигометастатическая стадия IV1. Определение резектабельности может быть определено хирургическим онкологом пациента и проверено в ходе обсуждения на многопрофильной конференции по опухолям, на которой присутствует медицинский и хирургический онкологический персонал меланомы. Операбельные опухоли определяются как не имеющие значительного вовлечения сосудов, нервов или костей. Только случаи, когда может быть безопасно достигнута полная хирургическая резекция с краями, свободными от опухоли, определяются как операбельные;
4. У всех пациентов должен быть известен статус мутации BRAF V600E/K;
5. Пациенты должны быть достаточно здоровы с медицинской точки зрения, чтобы пройти операцию по решению хирургической онкологической бригады;
6. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определенное в RECIST 1.1;
7. статус производительности ECOG 0-1; *
8. Пациенты должны иметь функцию органов и костного мозга
9. Отсутствие каких-либо психологических, семейных или социальных условий, которые могут повлиять на соблюдение протокола исследования и графика последующего наблюдения;
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на исходном уровне и должны применять надежный метод контрацепции в течение всего периода исследования плюс 23 недели (т.е. 30 дней плюс время, необходимое экспериментальным препаратам для прохождения пяти периодов полувыведения) после последняя доза экспериментальных препаратов; *
11. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны применять надежный метод контрацепции в течение всего периода исследования плюс 31 неделя (т. 80 дней плюс время, необходимое экспериментальным препаратам для прохождения пяти периодов полураспада) после последней дозы экспериментальных препаратов.

Критерий исключения:

1. В настоящее время получающий противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) или исследуемый противораковый препарат; *
2. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением следующего: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, рак щитовидной железы (кроме анапластического) или любой рак, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение 2 лет;
3. Любая серьезная операция в течение последних 3 недель;
4. Беременность и/или кормление грудью или способность к деторождению и отсутствие надежного метода контроля над рождаемостью*;
5. Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе; *
6. Неконтролируемый диабет, гипертония или другие заболевания, которые могут помешать оценке токсичности;*
7. Текущее использование антикоагулянтов (варфарин, гепарин, прямые ингибиторы тромбина) в терапевтических дозах*
8. Пациенты с неконтролируемым сердечно-сосудистым или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе и признаками или риском окклюзии вен сетчатки или центральной серозной ретинопатии;
9. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после лечения; *
10. Предшествующая направленная BRAF или MEK терапия; пациенты, ранее получавшие интерферон, имеют право на участие;
11. Ретинопатия в анамнезе или любое обнаружение при офтальмологическом обследовании, которое считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна;
12. Наличие любого из следующих факторов риска ОВС: а) неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением ≥ 21 мм рт.ст.; б) уровень холестерина в сыворотке ≥2 степени; в) гипертриглицеридемия ≥ 2 степени; г) гипергликемия (натощак) ≥2 степени;
13. Корректный интервал QT> 450 мс от исходного уровня, наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе;
14. Неконтролируемое заболевание, среди которых эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, гипертиреоз и сахарный диабет);
15. Другие тяжелые медицинские или психические состояния (такие как депрессия) или отклонения от нормы лабораторных тестов, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или предполагаемым применением вемурафениба, атезолизумаба и кобиметиниба, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования, которые, по мнению Исследователь может сделать пациента непригодным для участия в исследовании;
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диарея или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие;
17. История активного первичного иммунодефицита;
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛП. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения ИЛП и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП; *
19. Предварительное лечение антителами против PD-1, против PD-L1, против PD-L2 или против CTLA-4;
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата;
21. Положительный тест на HBV sAg или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию;
22. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный СПИД;
23. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.