Kombinace nebo sekvence vemurafenibu, kobimetinibu a atezolizumabu u vysoce rizikového resekovatelného melanomu (NEO-TIM)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti obou pohlaví ve věku ≥18 let;
2. Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu;
3. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený resekabilní melanom stadia IIIB/C/D nebo oligometastatický stadia IV1. Definice resekability může být stanovena chirurgickým onkologem pacienta a ověřena diskusí na Multidisciplinární nádorové konferenci, které se účastní pracovníci lékařské a chirurgické onkologie melanomu. Resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení. Pouze případy, kdy lze bezpečně dosáhnout kompletní chirurgické resekce s okrajem bez tumoru, jsou definovány jako resekabilní;
4. Všichni pacienti musí mít známý stav mutace BRAF V600E/K;
5. Pacienti musí být dostatečně zdravotně způsobilí, aby mohli podstoupit operaci, jak stanoví chirurgický onkologický tým;
6. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1;
7. Stav výkonu ECOG 0-1; *
8. Pacienti musí mít funkci orgánů a kostní dřeně
9. Absence jakéhokoli psychologického, známého nebo sociálního stavu, který by mohl ovlivnit dodržování protokolu studie a plánu sledování;
10. Ženy ve fertilním věku musí mít na začátku negativní výsledek těhotenského testu a musí používat spolehlivou metodu antikoncepce po celou dobu trvání studie plus 23 týdnů (tj. 30 dní plus doba potřebná k tomu, aby experimentální léky podstoupily pět poločasů rozpadu) po poslední dávka experimentálních léků; *
11. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí používat spolehlivou metodu antikoncepce po celou dobu trvání studie plus 31 týdnů (tj. 80 dnů plus čas potřebný k tomu, aby experimentální léky prošly pěti poločasy rozpadu) po poslední dávce experimentálních léků.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době podstupují protinádorovou terapii (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou terapii) nebo výzkumný protirakovinný lék; *
2. Předchozí malignita s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina štítné žlázy (kromě anaplastické) nebo jakákoli rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu 2 let;
3. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 3 týdnů;
4. těhotenství a/nebo kojení nebo v plodném věku a neprovozování spolehlivé metody antikoncepce;*
5. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu; *
6. Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo jiné zdravotní stavy, které mohou narušovat hodnocení toxicity;*
7. Současné užívání antikoagulancií (warfarin, heparin, přímé inhibitory trombinu) na terapeutické úrovni*
8. Pacienti s anamnézou nekontrolovaného kardiovaskulárního nebo intersticiálního onemocnění plic a prokázanou nebo rizikovou okluzí retinální žíly nebo centrální serózní retinopatií;
9. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů léčby; *
10. předchozí terapie řízená BRAF nebo MEK; pacienti, kteří již dříve dostávali interferon, jsou způsobilí;
11. Anamnéza retinopatie nebo jakýkoli nález při oftalmologickém vyšetření, který je považován za rizikový faktor neurosenzorického odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatie, okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace;
12. Přítomnost některého z následujících rizikových faktorů pro RVO: a) Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem ≥ 21 mmHg; b) cholesterol v séru > stupeň 2; c) Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně; d) Hyperglykémie (nalačno) ≥2. stupeň;
13. Správný interval QT > 450 msec oproti výchozí hodnotě, vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze;
14. Nekontrolovaný zdravotní stav, mezi které patří endokrinní poruchy (jako je hypotyreóza, hypertyreóza a diabetes mellitus);
15. Jiné závažné zdravotní nebo psychiatrické stavy (jako je deprese) nebo abnormality laboratorních testů, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo s předpokladem užívání vemurafenibu, atezolizumabu a kobimetinibu nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie, což podle úsudku Zkoušející může učinit pacienta nezpůsobilým pro studii;
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, plicní embolie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas;
17. Anamnéza aktivní primární imunodeficience;
18. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IMP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby IMP a až 30 dnů po poslední dávce IMP; *
19. předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4;
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva;
21. Pozitivní test na HBV sAg nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci;
22. Známá historie pozitivního testování na HIV nebo známé AIDS;
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.